Rintatolimod
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Rintatolimod
Datos clinicos
Nombres comercialesAmpligen
Otros nombresPoli: PoliC12U
Vías de administraciónIV
Código ATC
  • ninguno
Identificadores
  • Ácido 5'-inosínico, homopolímero, complejo con polímero de ácido 5'-citidílico con ácido 5'-uridílico (1: 1)
Número CAS
UNII
KEGG
NIAID ChemDB
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
Modelo 3D ( JSmol )
  • O = P (O) (O) OC [C @ H] 3O [C @@ H] (n1c2N \ C = N / C (= O) c2nc1) [C @ H] (O) [C @@ H] 3O.O = ​​C1 / N = C (/ N) \ C = C / N1 [C @@ H] 2O [C @ H] (COP (= O) (O) O) [C @@ H] (O ) [C @ H] 2O.O = ​​C / 1NC (= O) N (\ C = C \ 1) [C @@ H] 2O [C @@ H] ([C @@ H] (O) [ C @ H] 2O) COP (= O) (O) O
  • InChI = 1S / C10H13N4O8P.C9H14N3O8P.C9H13N2O9P / c15-6-4 (1-21-23 (18,19) 20) 22-10 (7 (6) 16) 14-3-13-5-8 (14) 11-2-12-9 (5) 17; 10-5-1-2-12 (9 (15) 11-5) 8-7 (14) 6 (13) 4 (20-8) 3-19- 21 (16,17) 18; 12-5-1-2-11 (9 (15) 10-5) 8-7 (14) 6 (13) 4 (20-8) 3-19-21 (16, 17) 18 / h2-4,6-7,10,15-16H, 1H2, (H, 11,12,17) (H2,18,19,20); 1-2,4,6-8,13 -14H, 3H2, (H2,10,11,15) (H2,16,17,18); 1-2,4,6-8,13-14H, 3H2, (H, 10,12,15) ( H2,16,17,18) / t4-, 6-, 7-, 10-; 2 * 4-, 6-, 7-, 8- / m111 / s1 chequeY
  • Clave: KNUXHTWUIVMBBY-JRJYXWDASA-N chequeY
  (verificar)

Rintatolimod , vendido bajo el nombre comercial Ampligen , es un medicamento destinado al tratamiento del síndrome de fatiga crónica (SFC). [1] La evidencia de baja concentración indica que puede disminuir los síntomas del SFC. [1]

Es un fármaco inmunomodulador de ARN bicatenario similar al ARN prototípico poli I: C , sintetizado por primera vez en la década de 1970 y fabricado por Hemispherx Biopharma , que luego pasó a llamarse AIM ImmunoTech . [2]

Aunque Ampligen fue inicialmente autorizado para su uso en Canadá en 1997, [3] y obtuvo el estatus de fármaco huérfano para el tratamiento del SFC en la Unión Europea en 2000, está aprobado para su uso sólo en Argentina. [4] [5] Su estatus en Canadá, según información posterior, es como Programa de Uso Especial. [5] Hasta ahora no cuenta con la aprobación de la FDA y está clasificado como experimental en los Estados Unidos.

En 2007, Hemispherx presentó una nueva solicitud de medicamento ante la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, [6] pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos controlados aleatoriamente los ensayos "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" [7] [8] y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, farmacológicas clínicas, no clínicas, calidad del producto e inspección de las instalaciones". [9]La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento del SFC. En agosto de 2012, Hemispherx presentó análisis adicionales de los datos del ensayo clínico original, pero no envió ensayos adicionales para revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8-5 en contra de la aprobación del rintatolimod, citando nuevamente datos insuficientes. [9] Existe un uso de etiqueta abierta en los Estados Unidos, bajo la dirección del Dr. Dan Peterson en Nevada. [10]

Sin embargo, Ampligen continúa siendo evaluado y, a partir de mayo de 2021, participa en ensayos de fase 3 y fase 2 para encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica (EM / SFC) y varios cánceres.

Usos médicos

Para las personas con SFC, la evidencia de baja calidad mostró que el rintatolimod puede mejorar la calidad de vida. [1] Rintatolimod está diseñado para estimular las defensas celulares contra virus y tumores, y podría ser sinérgico con otros antivirales utilizados para la influenza aviar . [11] [12]

Efectos secundarios

En la edición de diciembre de 2006 de la revista Journal of Clinical Virology se publicó una revisión independiente de los ensayos de rintatolimod en el síndrome de fatiga crónica . [13] Concluyó que Ampligen ha sido "generalmente bien tolerado", con una "baja incidencia de toxicidad clínica", particularmente en comparación con la toxicidad de las enfermedades para las que se usa. "No se han producido problemas graves de seguridad con la administración de aproximadamente 75.000 dosis IV (más comúnmente 400 mg) dos veces por semana durante períodos de hasta un año o más. Los estudios de toxicidad en animales apoyan esta observación en humanos, y los primates demuestran el mayor margen de seguridad. " [14] Se ha producido una reacción leve de rubor en aproximadamente el 15% de los pacientes y, con menor frecuencia, se notificaron efectos secundarios.incluyen escalofríos , fiebre , malestar , leucopenia , neutropenia y leucocitosis . Algunos de estos efectos secundarios pueden atribuirse a una reacción temporal de Herxheimer en respuesta a la desaparición de patógenos. Según Hemispherx y los testimonios de los pacientes, los efectos secundarios, cuando ocurren, generalmente desaparecen en 3-4 meses o menos. [15] [16]

Mecanismo de acción

Un modo de acción de este medicamento es proteger y estimular el sistema inmunológico innato , también llamado sistema inmunológico inespecífico, y la primera línea de defensa. Según un estudio publicado en el Journal of Immunology [17] y reflejado en un comunicado de prensa de Hemispherx, [18] Rintatolimod protege y estimula el sistema inmunológico innato al unirse a los receptores tipo toll 3 (TLR-3) , y activando el Receptores TLR-3 para una respuesta inmune de amplio espectro. Los receptores TLR-3 se encuentran intracelulares en las membranas de los endosomas. Son parte de una familia de receptores de "reconocimiento de patrones" que detectan patógenos de inmediato, incluso aquellos que el cuerpo aún no ha encontrado, mucho antes de la inmunidad adaptativa.puede intervenir contra invasores extranjeros. Estos receptores son fundamentales para la primera línea de defensa inmunológica contra una amplia gama de patógenos, incluidos virus que de otro modo serían letales y diversas formas de cáncer. Cuando, por ejemplo, las moléculas de ARN bicatenario de una infección viral de ARN se unen a los receptores TLR-3, el virus de esta manera inactiva el sistema inmunológico innato, haciéndolo incapaz de señalar al resto de las defensas del cuerpo. Cuando el rintatolimod se une a los receptores TLR-3, el virus no puede hacerlo y el cuerpo puede organizar sus defensas y lanzar un ataque contra el virus.

El mecanismo de rintatolimod en relación con el SFC no es seguro, pero se cree que incluye la enzima RNasa L. [19] El rintatolimod es un dsRNA, y cuando TLR-3 detecta un dsRNA, se cree que transmite un mensaje a las células para que produzcan interferones (IFN) . [20] Los IFN son un grupo de moléculas de señalización.liberado por las células en respuesta a la presencia de virus o bacterias patógenos. Estas moléculas de señalización activan (entre otras cosas) las defensas protectoras del sistema inmunológico que erradican los patógenos. Uno de esos mecanismos de defensa que se cree que es activado por rintatolimod es la producción de la enzima RNasa L. Esta enzima degrada el ARN patógeno, tanto viral como celular. La degradación del ARN previene la replicación viral y celular, y la destrucción de todo el ARN dentro de un virus o célula es el último paso antes de la apoptosis o muerte. La acumulación de una forma inactiva de RNasa L puede estar asociada con CFS. [21]

Historia

El desarrollo de rintatolimod evolucionó a partir de una síntesis de la década de 1960 realizada por Merck & Co. , un compuesto de ARN bicatenario de residuos de ácido inosínico y citidílico (poli I: poli C o poli I: C). El poli I: C inhibió el crecimiento tumoral al inducir la producción de IFN, pero era demasiado tóxico para su uso. A mediados de la década de 1970, William A. Carter, investigador postdoctoral de la Universidad Johns Hopkins , modificó la molécula de ARNdc agregando moléculas de ácido uridílico a intervalos específicos a lo largo de la cadena de ARN. El nuevo compuesto, llamado Ampligen (para la actividad GENética AMPLIFICADA) estimuló la producción de interferón como el poli I: C, pero con una toxicidad mucho menor. [22] También se conoce como "poli I: poli C12U".

El Dr. Carter fundó una empresa basada en el compuesto y obtuvo la licencia de Johns Hopkins. A fines de la década de 1980, Carter y su compañía, HEM Research, Inc., buscaban usos terapéuticos en humanos para rintatolimod, así como usos no terapéuticos, como pruebas de diagnóstico para el VIH y protección de plantas contra patógenos. [23]

El rintatolimod se probó en ensayos clínicos en los Estados Unidos a partir de 1988, después de que DuPont invirtiera $ 30 millones en Hemispherx. El éxito inicial en un ensayo pequeño para el tratamiento del SIDA fue seguido por dificultades para persuadir a la FDA de que permitiera ensayos a gran escala. En 1991, se pensó que había desaparecido la posibilidad de aprobación para un gran ensayo que se estaba llevando a cabo en los EE. UU. Luego, Hemispherx comenzó a trasladar los ensayos clínicos a Canadá y Bélgica . [24]

En Bélgica, el rintatolimod ha estado disponible para su uso desde el comienzo del ensayo del medicamento en mayo de 1996. También ha estado disponible bajo el Programa de Liberación de Medicamentos de Emergencia de Canadá para el tratamiento del SFC y el VIH desde 1996, con los derechos de comercialización controlados por Biovail Corporation International. [25] Un acuerdo entre la empresa española Esteve y Hemispherx en 2002 otorgó a Esteve los derechos para realizar ensayos clínicos por su cuenta en España , Portugal y Andorra . [26] Bioclones (Pty) Ltd, un Reino Unido empresa con sede, se han otorgado los derechos exclusivos de comercialización a rintatolimod en el Reino Unido , Irlanday varios países del hemisferio sur. [27] El acuerdo de comercialización con Bioclones se rescindió en 2005. [28] A lo largo de su historial de desarrollo, rintatolimod ha recibido varias designaciones, que incluyen "producto farmacéutico huérfano" y "autorización de venta de recuperación de costos compasiva de emergencia", tanto de la FDA como " prometedor "reconocimiento de resultados clínicos basado en la evaluación de ciertos informes clínicos resumidos (AHRQ, Agency Health Research Quality). [29]

Según el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU., "El síndrome de fatiga crónica es una enfermedad caracterizada por fatiga profunda, disfunción cognitiva, anomalías del sueño, manifestaciones autonómicas, dolor y otros síntomas que empeoran con el esfuerzo de cualquier tipo. El SFC puede perjudican gravemente la capacidad de los pacientes para llevar una vida normal ". [30] En octubre de 2007, Hemispherx BioPharma presentó su primera solicitud de fármaco nuevo (NDA) a la FDA para el rintatolimod para tratar el SFC. En diciembre de 2007, la agencia consideró que la solicitud estaba incompleta, citando deficiencias que incluyen la falta de rango de dosis, planes de análisis estadístico inconsistentes con los protocolos, discrepancias en la base de datos y falta de datos de farmacología clínica y carcinogenicidad . [31]A principios de 2009, Hemispherx volvió a presentar rintatolimod para la aprobación de la FDA para el tratamiento del SFC. La FDA programó su decisión para el 25 de mayo de ese año y la pospuso dos veces. [32] [33] La empresa recibió una carta de respuesta completa de la agencia sobre la NDA de rintatolimod en diciembre de 2009, solicitando más datos. [34]

En 2007, y nuevamente durante la pandemia de gripe porcina de 2009 , Carter dijo que el rintatolimod también podría usarse como refuerzo de la vacuna contra la gripe H1N1 , citando estudios in vitro con Ampligen y los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir (marcas comerciales Tamiflu y Relenza). [35]

Hemispherx Biopharma continúa trabajando con la FDA en la aprobación de rintatolimod para el tratamiento del SFC. El 20 de diciembre de 2012, un Comité Asesor de la FDA votó a favor de la seguridad del rintatolimod para uso comercial (voto de 8 a 5), ​​pero no a favor de su eficacia (de 4 a 9). [36] La carta de respuesta completa solicitó más datos del estudio antes de la aprobación del rintatolimod. [37] El 12 de enero de 2015, la empresa lanzó nuevos productos in vitro.Los hallazgos del estudio muestran que la función baja de las células asesinas naturales se asocia con una mayor gravedad de los síntomas de la enfermedad del SFC, y que el tratamiento con rintatolimod aumenta la actividad promedio de las células NK en más del 100%. El nuevo informe del estudio, "Baja actividad de asesinos naturales (NK) observada en el espectro de la enfermedad del síndrome de fatiga crónica (SFC)", ha sido presentado como artículo científico para revisión y publicación por pares. Además de los hallazgos del nuevo estudio, el documento resume seis publicaciones de apoyo de resultados con más de 150 pacientes con SFC, correlacionando una mayor debilidad del SFC y una baja actividad de las células NK. [38] Actualmente se están realizando pruebas clínicas para determinar si el aumento de la actividad de las células NK con rintatolimod in vivose asocia con una disminución de la gravedad de la enfermedad de SFC y un aumento de la resistencia física y las medidas de rendimiento. [38]

Situación en todo el mundo en 2021

Aunque Ampligen fue inicialmente autorizado para su uso en Canadá en 1997, [39] y obtuvo el estatus de fármaco huérfano para el tratamiento del SFC en la Unión Europea en 2000, está aprobado para su uso sólo en Argentina. [40] [5] Su estatus en Canadá, según información posterior, es como Programa de Acceso Especial, a través del programa My Tomorrows establecido en Amsterdam. [5] [41] Hasta ahora no cuenta con la aprobación de la FDA y está clasificado como experimental en los Estados Unidos.

Fue aprobado para su uso en Argentina y pronto estará listo para la venta comercial. El interés aumenta en ese país después del aumento en el número de casos de EM / SFC después de su epidemia de SARS en 2002-2003, y anticipa un aumento similar en los casos de EM / SFC a partir del SARS-CoV-2. [10]

En 2007, Hemispherx presentó una nueva solicitud de medicamento ante la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para comercializar y vender rintatolimod para el tratamiento del SFC, [6] pero esta fue rechazada en diciembre de 2009, porque la FDA concluyó que los dos controlados aleatoriamente los ensayos "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia" [7] [8] y "debido a deficiencias clínicas, estadísticas, farmacológicas clínicas, no clínicas, calidad del producto e inspección de las instalaciones". [9] La FDA solicitó a Hemispherx que realizara al menos un ensayo controlado adicional para demostrar la eficacia en el tratamiento del SFC.

En agosto de 2012, Hemispherx presentó más análisis de los datos de los ensayos clínicos originales a la FDA, pero no presentó ensayos adicionales para su revisión. Cuatro meses después, un comité de la FDA votó 8-5 en contra de la aprobación del rintatolimod, citando nuevamente datos insuficientes. [9]

El trabajo continúa en el medicamento, y no ha habido aprobación por parte de la FDA de los EE. UU., Hasta mayo de 2021. Hay un uso de etiqueta abierta en los EE. UU., Bajo la dirección del Dr. Dan Peterson en Nevada. [10]

Controversia

En 1998 y 2000, Hemispherx recibió notificaciones de violación de la FDA por promover el rintatolimod como seguro y efectivo antes de la aprobación de la FDA, en violación de la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos . [42] [43]

También a fines de la década de 1990, Manuel Asensio informó sobre Hemispherx, diciendo que la empresa estaba sobrevalorada. Criticó a Hemispherx y sus resultados sobre el rintatolimod, [44] alegando una variedad de delitos menores , incluidas acusaciones de negarse a suministrar rintatolimod después de que terminaron los ensayos clínicos, [45] y emitir resultados engañosos para ampliar los mercados del rintatolimod. [44]

En 1998, Hemispherx Biopharma presentó una denuncia contra Asensio y su empresa, alegando difamación, conspiración e injerencia en sus relaciones comerciales a través de un complot de venta al descubierto. [28] Después de que un jurado rechazara las acusaciones de difamación contra Asensio, se declaró la nulidad del juicio. [46]

El 2 de noviembre de 1999, Mary Schweitzer, una paciente con SFC que había sido tratada con rintatolimod, planteó la pregunta de por qué las autoridades de salud pública de los EE. UU. Nunca habían acelerado el uso de Ampligen en el Comité Coordinador del Síndrome de Fatiga Crónica del Departamento de EE. UU. de Salud y Servicios Humanos . [47] El activismo de base para la aprobación de Ampligen por la FDA creció y continúa. Los esfuerzos en 2015 para estimular la aprobación de Ampligen por parte de la FDA incluyen peticiones, [48] apelaciones para una audiencia en el Congreso, [49] y organización de grupos de redes sociales populares. [50] [51] [52] [53]

Adam Feuerstein, periodista de The Street , [54] ha publicado varios artículos que critican duramente a Hemispherx BioPharma, Inc. En junio de 2009, Feuerstein alegó que la empresa "buscaba desviar la atención de los inversores de la aprobación tardía de Ampligen como tratamiento para el síndrome de fatiga crónica "mediante la publicación de tres comunicados de prensa en siete días sobre la investigación de 2007 sobre posibles aplicaciones de Ampligen como refuerzo de la vacuna contra la influenza, en los que Hemispherx declaró que Ampligen podría usarse contra la influenza porcina H1N1. [55]Este artículo también alegaba que los comunicados de prensa eran engañosos, porque implicaban que la investigación se había realizado en 2009. Cuando Hemispherx ofreció Ampligen como una posible vacuna o refuerzo de la vacuna contra la gripe H1N1, el gobierno de EE. UU. Los rechazó y Feuerstein escribió: "Hemispherx Biopharma ha sido excluidos de los esfuerzos del gobierno de EE. UU. para almacenar vacunas contra la gripe H1N1 ". [56]

Investigar

El rintatolimod se ha estudiado en humanos desde 1994. [57] A principios de 2015, el estudio de etiqueta abierta AMP 511 de rintatolimod en el SFC todavía estaba reclutando participantes. [58] Los estudios de etiqueta abierta se utilizan normalmente cuando el ensayo controlado ha finalizado y el tratamiento continúa para que los sujetos y los controles puedan continuar recibiendo el fármaco en investigación hasta que se obtenga la aprobación de comercialización. [59] La administración de Hemispherx había incumplido varias fechas límite para la presentación de NDA en el pasado, incluido el final de 2005, el tercer trimestre de 2006 y el primer trimestre de 2007. [60] En octubre de 2007, se presentó la NDA de Ampligen de la FDA de EE. UU. . [6] [61]En diciembre de 2009, la FDA emitió una carta de respuesta completa rechazando la nueva solicitud de medicamento de Hemispherx para el tratamiento del SFC con rintatolimod. La FDA concluyó que los dos ECA "no proporcionaron evidencia creíble de eficacia". La agencia recomendó un mínimo de un estudio adicional de seis meses con 300 pacientes y estudios de carcinogenicidad en roedores.

Rintatolimod se administra por vía intravenosa . Generalmente se administra dos veces por semana durante períodos de un año o más. En 2007 se habían completado dos estudios de toxicología, que establecieron la seguridad de los métodos intranasales e intramucosos de administración de Ampligen como inmunoestimulante de vacuna. [16] : 20 Hemispherx ha realizado una investigación sobre versiones por vía oral de rintatolimod utilizando tecnología de ácidos nucleicos relacionada con rintatolimod. [62] [63]

Referencias

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enlaces externos

  • Página de Hemispherx Ampligen
  • Preguntas frecuentes de Ampligen (1996)
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