La inmunoterapia o terapia biológica es el tratamiento de una enfermedad activando o suprimiendo el sistema inmunológico . Las inmunoterapias diseñadas para provocar o amplificar una respuesta inmune se clasifican como inmunoterapias de activación, mientras que las inmunoterapias que reducen o inhiben se clasifican como inmunoterapias de supresión .
Inmunoterapia | |
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Malla | D007167 |
Código OPS-301 | 8-03 |
En los últimos años, [ ¿cuándo? ] La inmunoterapia se ha vuelto de gran interés para investigadores, médicos y compañías farmacéuticas , particularmente en su promesa de tratar diversas formas de cáncer . [1] [2] [3]
Actualmente, los fármacos inmunomoduladores tienen efectos desconocidos en el organismo. [4]
Las inmunoterapias basadas en células son eficaces para algunos cánceres. Células efectoras inmunes tales como linfocitos , macrófagos , células dendríticas , células asesinas naturales (células NK), los linfocitos T citotóxicos (CTL), etc., trabajan juntos para defender el cuerpo contra el cáncer por la orientación antígenos anormales expresados en la superficie de las células tumorales. La inmunidad inducida por la vacuna contra Covid-19 se basa principalmente en una respuesta inmunomoduladora de las células T. [5]
Las terapias como el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), los interferones , el imiquimod y las fracciones de la membrana celular de las bacterias tienen licencia para uso médico. Otros, incluidos IL-2 , IL-7 , IL-12 , diversas quimiocinas , oligodesoxinucleótidos de citosina fosfato-guanosina (CpG) sintéticos y glucanos, están involucrados en estudios clínicos y preclínicos.
Inmunomoduladores
Los inmunomoduladores son los agentes activos de la inmunoterapia. Son una gama diversa de preparaciones recombinantes, sintéticas y naturales. [6]
Clase | Agentes de ejemplo |
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Interleucinas | IL-2 , IL-7 , IL-12 |
Citoquinas | Interferones , G-CSF |
Quimiocinas | CCL3 , CCL26 , CXCL7 |
Fármacos de imida inmunomoduladores (IMiD) | talidomida y sus análogos ( lenalidomida , pomalidomida y apremilast ), vacuna BCG, [7] [8] y vacunas Covid [9] [10] [5] |
Otro | citosina fosfato-guanosina, oligodesoxinucleótidos, glucanos |
Inmunoterapias de activación
Cáncer
El tratamiento del cáncer solía centrarse en eliminar o eliminar las células cancerosas y los tumores, con quimioterapia, cirugía o radiación. Estos tratamientos pueden ser muy efectivos y en muchos casos todavía se utilizan. En 2018, el Premio Nobel de Fisiología o Medicina fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa". La inmunoterapia contra el cáncer intenta estimular el sistema inmunológico para que destruya los tumores. Se están utilizando una variedad de estrategias o se están investigando y probando. Se han informado estudios controlados aleatorios en diferentes cánceres que dieron como resultado un aumento significativo en la supervivencia y el período libre de enfermedad [2] y su eficacia aumenta en un 20-30% cuando la inmunoterapia basada en células se combina con métodos de tratamiento convencionales. [2]
Una de las formas más antiguas de inmunoterapia contra el cáncer es el uso de la vacuna BCG , que originalmente era para vacunar contra la tuberculosis y más tarde se descubrió que era útil en el tratamiento del cáncer de vejiga . [11] La inmunoterapia con BCG induce respuestas inmunitarias tanto locales como sistémicas. Los mecanismos por los cuales la inmunoterapia con BCG interviene en la inmunidad tumoral se han estudiado ampliamente, pero aún no se comprenden por completo. [12]
El uso de anticuerpos monoclonales en la terapia del cáncer se introdujo por primera vez en 1997 con rituximab , un anticuerpo anti-CD20 para el tratamiento del linfoma de células B. [13] Desde entonces, se han aprobado varios anticuerpos monoclonales para el tratamiento de diversas neoplasias malignas hematológicas, así como para tumores sólidos. [14] [15]
La extracción de linfocitos G-CSF de la sangre y la expansión in vitro contra un antígeno tumoral antes de reinyectar las células con citocinas estimulantes apropiadas . Luego, las células destruyen las células tumorales que expresan el antígeno . [16] La inmunoterapia tópica utiliza una crema de mejora inmunológica ( imiquimod ) que produce interferón , lo que hace que las células T asesinas del receptor destruyan las verrugas , [17] queratosis actínicas , cáncer de células basales , neoplasia intraepitelial vaginal , [18] cáncer de células escamosas, [19] ] [20] linfoma cutáneo, [21] y melanoma maligno superficial. [22] inmunoterapia de inyección ( "intralesional" o "intratumoral") utiliza las paperas, Candida, la vacuna contra el VPH [23] [24] o tricofitina antígeno inyecciones a las verrugas tratar (tumores inducidos VPH).
La transferencia de células adoptivas se ha probado en el pulmón [25] y otros cánceres, y se ha logrado el mayor éxito en el melanoma .
Vacunación o cebado con bomba a base de células dendríticas
Las células dendríticas (DC) pueden estimularse para activar una respuesta citotóxica hacia un antígeno . Las células dendríticas, un tipo de célula presentadora de antígenos , se obtienen de la persona que necesita la inmunoterapia. A continuación, estas células se pulsan con un antígeno o lisado tumoral o se transfectan con un vector viral , lo que hace que muestren el antígeno. Tras la transfusión en la persona, estas células activadas presentan el antígeno a los linfocitos efectoras ( células T CD4 + helper , citotóxicas células T CD8 + y células B ). Esto inicia una respuesta citotóxica contra las células tumorales que expresan el antígeno (contra el cual ahora se ha preparado la respuesta adaptativa). La vacuna contra el cáncer Sipuleucel-T es un ejemplo de este enfoque. [26]
Los enfoques actuales para la vacunación basada en CD se basan principalmente en la carga de antígenos en CD generadas in vitro a partir de monocitos o células CD34 +, activándolos con diferentes ligandos TLR , combinaciones de citocinas e inyectándolos de nuevo a los pacientes. Los enfoques de direccionamiento in vivo comprenden administrar citocinas específicas (por ejemplo, Flt3L , GM-CSF ) y dirigirse a las DC con anticuerpos contra receptores de lectina de tipo C o anticuerpos agonistas (por ejemplo, anti- CD40 ) que están conjugados con el antígeno de interés. El enfoque futuro puede apuntar a subconjuntos de DC en función de sus receptores de lectina de tipo C expresados específicamente o receptores de quimiocinas . Otro posible enfoque es la generación de DCs modificadas por ingeniería genética a partir de células madre pluripotentes inducidas y uso de neoantígeno DC RESORTE para inducir un mejor resultado clínico. [27]
Transferencia adoptiva de células T
La transferencia de células adoptivas in vitro cultiva células T autólogas extraídas para su posterior transfusión. [28]
Alternativamente, las células T modificadas genéticamente se crean recolectando células T y luego infectando las células T con un retrovirus que contiene una copia de un gen del receptor de células T (TCR) que está especializado para reconocer antígenos tumorales. El virus se integra el receptor en las células T del genoma . Las células se expanden de forma no específica y / o estimuladas. Luego, las células se reinfunden y producen una respuesta inmune contra las células tumorales. [29] La técnica se ha probado en melanomas metastásicos en estadio IV refractarios [28] y cáncer de piel avanzado . [30] [31] [32]
Ya sea que las células T se diseñen genéticamente o no, antes de la reinfusión, se requiere la linfodepleción del receptor para eliminar las células T reguladoras, así como los linfocitos endógenos no modificados que compiten con las células transferidas por las citocinas homeostáticas. [28] [33] [34] [35] La linfodepleción se puede lograr mediante quimioterapia mieloablativa , a la que se puede agregar irradiación corporal total para lograr un mayor efecto. [36] Las células transferidas se multiplicaron in vivo y persistieron en la sangre periférica en muchas personas, lo que a veces representa niveles del 75% de todas las células T CD8 + entre 6 y 12 meses después de la infusión. [37] A partir de 2012[actualizar], se estaban realizando ensayos clínicos para el melanoma metastásico en varios sitios. [38] Se observaron respuestas clínicas a la transferencia adoptiva de células T en pacientes con melanoma metastásico resistente a múltiples inmunoterapias. [39]
Inhibidores de puntos de control
Los anticuerpos anti-PD-1 / PD-L1 y anti-CTLA-4 son los dos tipos de inhibidores de puntos de control disponibles actualmente para los pacientes. La aprobación de anticuerpos anti-proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos ( CTLA-4 ) y anti-proteína de muerte celular programada 1 ( PD-1 ) para uso humano ya ha dado como resultado mejoras significativas en los resultados de la enfermedad para varios cánceres. [40]
Aunque estas moléculas se descubrieron originalmente como moléculas que desempeñan un papel en la activación o apoptosis de las células T , la investigación preclínica posterior mostró su importante papel en el mantenimiento de la tolerancia inmunitaria periférica. [41]
Los inhibidores de puntos de control inmunológico están aprobados para tratar a algunos pacientes con una variedad de tipos de cáncer, que incluyen melanoma, cáncer de mama , cáncer de vejiga , cáncer de cuello uterino , cáncer de colon , cáncer de cabeza y cuello o linfoma de Hodgkin . [42]
Estas terapias han revolucionado la inmunoterapia contra el cáncer, como demostraron por primera vez en muchos años de investigación en el melanoma metastásico , que se considera uno de los cánceres humanos más inmunogénicos , una mejora en la supervivencia general, con un grupo cada vez mayor de pacientes que se benefician a largo plazo de estos tratamientos. [41]
Terapia de mejora inmunológica
La terapia de mejora inmunológica autóloga utiliza las propias células asesinas naturales derivadas de sangre periférica de una persona , los linfocitos T citotóxicos, las células epiteliales y otras células inmunitarias relevantes se expanden in vitro y luego se reinfunden. [43] La terapia se ha probado contra la hepatitis C , [44] [45] [46] Síndrome de fatiga crónica [47] [48] y la infección por HHV6 . [49]
Inmunoterapias de supresión
La inmunosupresión amortigua una respuesta inmune anormal en enfermedades autoinmunes o reduce una respuesta inmune normal para prevenir el rechazo de órganos o células trasplantados .
Fármacos inmunosupresores
Los medicamentos inmunosupresores ayudan a controlar el trasplante de órganos y las enfermedades autoinmunes. Las respuestas inmunes dependen de la proliferación de linfocitos. Los fármacos citostáticos son inmunosupresores. Los glucocorticoides son inhibidores algo más específicos de la activación de linfocitos, mientras que los inhibidores de inmunofilinas se dirigen más específicamente a la activación de linfocitos T. Los anticuerpos inmunosupresores se dirigen a los pasos de la respuesta inmunitaria. Otros fármacos modulan las respuestas inmunitarias y pueden usarse para inducir la regulación inmunitaria. Se ha observado en un ensayo preclínico que la regulación del sistema inmunológico por pequeñas moléculas inmunosupresoras como la vitamina D y la dexametasona, administradas bajo un régimen de dosis baja y por vía subcutánea, podría ser útil para prevenir o tratar la inflamación crónica. [50]
Tolerancia inmune
El cuerpo, naturalmente, no lanza un ataque del sistema inmunológico a sus propios tejidos. Los modelos generalmente identifican las células T CD4 + en el centro de la respuesta autoinmune . La pérdida de tolerancia de las células T desencadena las células B y otras células efectoras inmunes en el tejido diana. La terapia tolerogénica ideal se dirigiría a los clones de células T específicos que coordinan el ataque autoinmune. [51]
Las terapias de tolerancia inmunológica buscan restablecer el sistema inmunológico para que el cuerpo deje de atacar por error sus propios órganos o células en una enfermedad autoinmune o acepte tejido extraño en el trasplante de órganos . [52] Un reciente [ ¿cuándo? ] enfoque terapéutico es la infusión de células inmunitarias reguladoras en receptores de trasplantes. La transferencia de células inmunitarias reguladoras tiene el potencial de inhibir la actividad del efector. [53] [54]
La creación de tolerancia inmunitaria reduce o elimina la necesidad de inmunosupresión de por vida y los efectos secundarios concomitantes. Se ha probado en trasplantes, artritis reumatoide , diabetes tipo 1 y otros trastornos autoinmunes.
Modalidad | Detalles | ||
No específico de antígeno | • Anticuerpos monoclonicos | Agotando Anti-CD52 Anti-CD4 Anti-LFA2 | No agota Anti-CD4 Anti-CD3 Anti-LFA-1 CTLA4-Ig Anti-CD25 |
• Trasplante de células madre hematopoyéticas | No mielosupresor | Mielosupresor | |
• Trasplante de células madre mesenquimales | |||
• Terapia reguladora de células T | No específico de antígeno | Específico de antígeno | |
• IL-2 de dosis baja para expandir las células T reguladoras | |||
• Manipulación del microbioma | |||
Específico de antígeno | • Terapia de péptidos | Subcutánea, intradérmica, mucosa (oral, inhalada) Células dendríticas tolerogénicas, liposomas y nanopartículas | |
• Ligandos peptídicos alterados |
Alergias
La inmunoterapia también se puede utilizar para tratar las alergias . Mientras que los tratamientos para las alergias (como los antihistamínicos o los corticosteroides ) tratan los síntomas alérgicos, la inmunoterapia puede reducir la sensibilidad a los alérgenos , disminuyendo su gravedad.
La inmunoterapia puede producir beneficios a largo plazo. [57] La inmunoterapia es parcialmente efectiva en algunas personas e ineficaz en otras, pero ofrece a las personas alérgicas la oportunidad de reducir o detener sus síntomas. [ cita requerida ]
La terapia está indicada para personas extremadamente alérgicas o que no pueden evitar alérgenos específicos .
La alergia alimentaria mediada por IgE es un problema de salud mundial que afecta a millones de personas y afecta todos los aspectos de la vida del paciente. [58] Un enfoque prometedor para tratar las alergias alimentarias es el uso de inmunoterapia oral (ITO). La ITO consiste en una exposición gradual a cantidades crecientes de alérgenos que puede llevar a que la mayoría de los sujetos toleren dosis suficientes de alimentos para prevenir una reacción en caso de exposición accidental. [59] Las dosis aumentan con el tiempo, a medida que la persona se vuelve insensible. Esta técnica se ha probado en bebés para prevenir las alergias al maní. [60]
La inmunoterapia con alérgenos específicos (ASIT) se ha convertido en el estándar de oro para el tratamiento causal de las enfermedades alérgicas mediadas por IgE para una gran variedad de alérgenos. Uno puede esperar con curiosidad los nuevos desarrollos, que mejorarán aún más nuestra comprensión de los mecanismos de la alergia y mejorarán la ASIT para las próximas generaciones de pacientes y médicos. [61]
Terapias helmínticas
Los óvulos de tricocéfalos ( Trichuris suis ) y la anquilostomiasis ( Necator americanus ) han sido probados para detectar enfermedades inmunológicas y alergias. La terapia con helmintos se ha investigado como tratamiento para la esclerosis múltiple remitente recidivante [62] enfermedad de Crohn , [63] [64] [65] alergias y asma. [66] Se desconoce el mecanismo de cómo los helmintos modulan la respuesta inmune. Los mecanismos hipotéticos incluyen la repolarización de la respuesta Th1 / Th2 [67] y la modulación de la función de las células dendríticas. [68] [69] Los helmintos regulan negativamente las citocinas proinflamatorias Th1, interleucina-12 (IL-12), interferón-gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-ά), mientras promueven la producción de citocinas reguladoras Th2 tales como IL-10 , IL-4 , IL-5 e IL-13 . [67] [70]
La coevolución con helmintos ha dado forma a algunos de los genes asociados con la expresión de interleucina y trastornos inmunológicos, como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa y la enfermedad celíaca . La relación de los helmintos con los humanos como huéspedes debe clasificarse como mutualista o simbiótica . [71]
Ver también
- Modificador de respuesta biológica
- Sepsivac
- Inhibidor de punto de control
- Inmunoterapia con interleucina-2
- Inmunoestimulante
- Microtrasplante
- Fotoinmunoterapia in vitro o in vivo [72] [73] [74] [75] [76] [77] [78]
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enlaces externos
- Langreth R (12 de febrero de 2009). "Milagros del cáncer" . Forbes .
- Sociedad Internacional de Terapia Biológica del Cáncer
- Serie de simposios internacionales anuales sobre inmunoterapia contra el cáncer del Instituto de Investigación del Cáncer
- La historia detrás del innovador viaje celular de la inmunoterapia