El síndrome de Angelman o síndrome de Angelman [1] [2] ( AS ) es un trastorno genético que afecta principalmente al sistema nervioso . [7] Los síntomas incluyen una cabeza pequeña y una apariencia facial específica, severa discapacidad intelectual , discapacidad del desarrollo , no se limita a los problemas funcionales del habla, problemas de equilibrio y movimiento, convulsiones y trastornos del sueño. [7] Los niños suelen tener una personalidad alegre y un interés particular por el agua. [7] Los síntomas generalmente se notan al año de edad. [7]
Síndrome de angelman | |
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Otros nombres | Síndrome de Angelman, [1] [2] síndrome de la marioneta feliz [3] |
Una niña de cinco años con síndrome de Angelman. Las características mostradas incluyen telecanto , pliegues epicantónicos bilaterales , cabeza pequeña , boca ancha y un comportamiento aparentemente feliz; manos con dedos afilados, pliegues anormales y pulgares anchos. | |
Pronunciación | |
Especialidad | Genética Médica |
Síntomas | Retraso en el desarrollo, inusualmente feliz, discapacidad intelectual , habla limitada o nula, problemas de equilibrio y movimiento, cabeza pequeña, convulsiones [7] |
Inicio habitual | Se nota entre los 6 y los 12 meses [7] |
Causas | Genético (nueva mutación) [7] |
Método de diagnóstico | Según los síntomas, pruebas genéticas [8] |
Diagnóstico diferencial | Parálisis cerebral , autismo , síndrome de Rett , síndrome de Prader-Willi [8] [9] |
Tratamiento | Cuidado de apoyo [8] |
Pronóstico | Esperanza de vida casi normal [7] |
Frecuencia | 1 de cada 12.000 a 20.000 personas [7] |
El síndrome de Angelman se debe a la falta de función de parte del cromosoma 15 heredado de la madre de una persona. [7] La mayoría de las veces, se debe a una deleción o mutación del gen UBE3A en ese cromosoma. [7] Ocasionalmente, se debe a la herencia de dos copias del cromosoma 15 del padre de una persona y ninguna de su madre. [7] Como las versiones del padre se inactivan mediante un proceso conocido como impronta genómica , no queda ninguna versión funcional del gen. [7] El síndrome de Angelman se debe típicamente a una nueva mutación en lugar de una heredada de los padres de una persona. [7] El diagnóstico se basa en los síntomas y posiblemente en las pruebas genéticas . [8]
No hay cura disponible. [8] El tratamiento generalmente es de naturaleza de apoyo . [8] Los medicamentos anticonvulsivos se utilizan en personas con convulsiones. [8] La fisioterapia y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a caminar. [8] Los afectados tienen una esperanza de vida casi normal . [7]
La EA afecta a 1 de cada 12.000 a 20.000 personas. [7] Los hombres y las mujeres se ven afectados con la misma frecuencia. [8] Lleva el nombre del pediatra británico Harry Angelman , quien describió por primera vez el síndrome en 1965. [8] [10] Un término más antiguo, " síndrome de la marioneta feliz ", generalmente se considera peyorativo . [11] El síndrome de Prader-Willi es una afección separada, causada por una pérdida similar del cromosoma 15 del padre. [12]
Signos y síntomas
El siguiente texto enumera los signos y síntomas del síndrome de Angelman y su frecuencia relativa en las personas afectadas. [13]
Consistente (100%)
- Retraso en el desarrollo, funcionalmente severo
- Discapacidad del habla, uso mínimo o nulo de palabras; Habilidades de comunicación receptiva y no verbal superiores a las verbales.
- Trastorno del movimiento o del equilibrio, generalmente ataxia de la marcha y / o movimiento trémulo de las extremidades.
- Características de comportamiento de los siguientes tipos: cualquier combinación de risas / sonrisas frecuentes atípicas; comportamiento atípicamente feliz; personalidad fácilmente excitable, a menudo con movimientos de aleteo de las manos; comportamiento hipermotor; poca capacidad de atención
Frecuente (más del 80%)
- Crecimiento demorado y desproporcionado en la circunferencia de la cabeza, que generalmente resulta en microcefalia (absoluta o relativa) a los 2 años
- Convulsiones, que suelen comenzar antes de los 3 años de edad.
- EEG anormal, patrón característico con ondas de pico lento de gran amplitud
Asociado (20 a 80%)
- Estrabismo
- Piel y ojos hipopigmentados
- Empujar la lengua ; trastornos de succión / deglución
- Reflejos tendinosos hiperactivos
- Problemas de alimentación durante la infancia.
- Brazos levantados y flexionados al caminar
- Mandíbula prominente
- Mayor sensibilidad al calor
- Boca ancha, dientes muy espaciados
- Alteración del sueño
- Babeo frecuente, lengua que sobresale
- Atracción / fascinación por el agua
- Comportamientos excesivos de masticación / boca
- Parte posterior plana de la cabeza
- Palmas suaves
Causa y fisiopatología
El síndrome de Angelman es causado por la falta de expresión de un gen conocido como UBE3A durante el desarrollo. [14] Este gen se encuentra dentro de una región del cromosoma 15 conocida como 15q11-q13 y es parte de la vía de la ubiquitina . De hecho, UBE3A codifica una ligasa de ubiquitina E6-AP muy selectiva para la cual MAPK1 , PRMT5 , CDK1 , CDK4 , β-catenina y UBXD8 se han identificado como dianas de ubiquitinación [15]
Normalmente, un feto hereda una copia materna de UBE3A y una copia paterna de UBE3A. En ciertas áreas del cerebro en desarrollo, la copia paterna de UBE3A se inactiva mediante un proceso conocido como impronta y el feto depende de la copia materna funcional de UBE3A para desarrollarse normalmente. En un individuo con AS, sin embargo, el gen materno UBE3A está ausente o no funciona normalmente. Esto puede deberse a errores genéticos como la deleción o mutación de un segmento del cromosoma 15, disomía uniparental o translocación . Si bien el síndrome de Angelman puede ser causado por una sola mutación en el gen UBE3A, el defecto genético más común que conduce al síndrome de Angelman es una deleción materna de ~ 4Mb (megabase) en la región cromosómica 15q11-13.
Específicamente, se sabe que la copia paterna de UBE3A está impresa en el hipocampo, la corteza, el tálamo, el bulbo olfatorio y el cerebelo. [16] Por lo tanto, en estas áreas del cerebro, una copia materna funcional de UBE3A es esencial para un desarrollo adecuado.
La región 15q11-13 está implicada tanto en el síndrome de Angelman como en el síndrome de Prader-Willi (PWS). Mientras que la EA resulta de la pérdida del gen UBE3A dentro de esta región en el cromosoma materno, la pérdida de un grupo diferente de genes dentro de la misma región en el cromosoma paterno causa PWS. [17]
La prueba de metilación que se realiza para el síndrome de Angelman busca metilación en el SNRPN vecino del gen , que se silencia mediante la metilación en la copia materna del gen. [18]
Neurofisiología
El electroencefalograma (EEG) en AS suele ser anormal, más de lo esperado clínicamente. [19] Este EEG facilita el diagnóstico diferencial de EA, pero no es patognomónico . [19] [20] En estos pacientes se observan tres patrones interictales distintos . [21] El patrón más común es un ritmo de 2-3 Hz de amplitud muy grande, más prominente en las derivaciones prefrontales. El siguiente más común es un ritmo simétrico de alto voltaje de 4 a 6 Hz. El tercer patrón, actividad de 3 a 6 Hz puntuada por picos y ondas agudas en las derivaciones occipitales, se asocia con el cierre de los ojos. Los paroxismos de la risa no tienen relación con el EEG, descartando esta característica como un fenómeno gelástico . [19]
Las anomalías del EEG se pueden utilizar como biomarcadores cuantitativos para "trazar la progresión de la EA y como medidas de resultado clínico". [22] La actividad delta lenta (~ 3 Hz) aumenta considerablemente en la EA en comparación con los niños con desarrollo típico, aunque es más pronunciada en los niños con deleciones parciales de 15q en comparación con aquellos con etiologías que afectan principalmente a UBE3A . [23] La actividad theta (~ 5 Hz) es mucho mayor en niños con deleciones parciales de 15q. [23] Por lo tanto, la actividad delta parece reflejar principalmente la disfunción de UBE3A con cierta modulación de otros genes 15q, mientras que la actividad theta puede ser una lectura electrofisiológica de genes más allá de UBE3A como GABRA5 , GABRB3 y GABRG3 . [23] Los ensayos clínicos futuros en AS podrían aprovechar lo anterior mediante el uso de EEG como una lectura de la participación de la diana del fármaco.
Parece que las neuronas de las personas con síndrome de Angelman se forman correctamente, pero no pueden funcionar correctamente. [24]
Diagnóstico
El diagnóstico del síndrome de Angelman se basa en:
- Un historial de hitos motores retrasados y luego un retraso en el desarrollo general, especialmente del habla
- Movimientos inusuales que incluyen temblores finos, movimientos espasmódicos de las extremidades, aleteo de las manos y un paso ancho con las piernas rígidas.
- Aspecto facial característico (pero no en todos los casos).
- Antecedentes de epilepsia y trazado anormal de EEG .
- Una disposición feliz con risas frecuentes.
- Una deleción o inactividad en el cromosoma 15 por hibridación genómica comparativa de matriz (aCGH) o por tecnología BACs-on-Beads.
Los criterios de diagnóstico para el trastorno se establecieron inicialmente en 1995 en colaboración con la Angelman Syndrome Foundation (EE. UU.); [25] estos criterios se revisaron en 2005. [26]
Las convulsiones son una consecuencia, pero también lo es la risa excesiva, [27] que es un obstáculo importante para el diagnóstico temprano.
Diagnóstico diferencial
Otras condiciones que pueden parecer similares incluyen: [8] [9]
- Espectro autista
- Parálisis cerebral
- Síndrome de Rett
- Síndrome de Mowat-Wilson
- Deficiencia de adenilosuccinato liasa
- Síndrome de Pitt-Hopkins
- Síndrome de Phelan-McDermid
- Síndrome de Prader-Willi
Tratamiento
Actualmente no hay cura disponible. La epilepsia se puede controlar mediante el uso de uno o más tipos de medicamentos anticonvulsivos . Sin embargo, existen dificultades para determinar los niveles y tipos de medicamentos anticonvulsivos necesarios para establecer el control, porque las personas con EA suelen tener varios tipos de convulsiones. [28] Muchas familias usan melatonina para promover el sueño en una condición que a menudo afecta los patrones de sueño. Muchas personas con síndrome de Angelman duermen un máximo de cinco horas a la vez. [ cita requerida ] Los laxantes suaves también se usan con frecuencia para estimular las deposiciones regulares. [ cita requerida ] La intervención temprana con fisioterapia a veces se usa para estimular la movilidad articular y prevenir el endurecimiento de las articulaciones. La terapia del habla y el lenguaje se emplea comúnmente para ayudar a las personas con síndrome de Angelman y sus problemas de comunicación.
Los terapeutas ocupacionales pueden contribuir al desarrollo y aumento de las habilidades de comunicación no verbal al abordar las habilidades fundamentales como el aislamiento de los dedos, la planificación motora, la coordinación mano-ojo, la conciencia espacial y el refinamiento de los gestos. [29] Esto es importante porque las personas con síndrome de Angelman que ya poseen alguna forma de comunicación no verbal tienen muchas más dificultades para adaptarse a los cambios en un dispositivo AAC nuevo o existente porque pueden comunicar sus necesidades mucho más rápido de forma no verbal. [29]
Los terapeutas ocupacionales también pueden ayudar a las personas con síndrome de Angelman con muchas otras habilidades. [30] Muchas personas con síndrome de Angelman también tienen dificultades para procesar la información sensorial y responder adecuadamente a los estímulos sensoriales. [31] Los terapeutas ocupacionales pueden trabajar junto con estas personas para mejorar sus habilidades de percepción visual y aumentar su conciencia sensorial. [31]
Las personas con el síndrome son generalmente personas felices y contentas a las que les gusta el contacto y el juego humanos. [ cita requerida ] Las personas con AS exhiben un profundo deseo de interacción personal con los demás. La comunicación puede ser difícil al principio, pero a medida que un niño con AS se desarrolla, hay un carácter definido y una capacidad para hacerse entender. Las personas con AS tienden a desarrollar fuertes habilidades no verbales para compensar su uso limitado del habla. Está ampliamente aceptado que su comprensión de la comunicación dirigida a ellos es mucho mayor que su capacidad para responder a la conversación. La mayoría de las personas afectadas no desarrollarán más de 5 a 10 palabras, si es que las hay. [32]
Pronóstico
La gravedad de los síntomas asociados con el síndrome de Angelman varía significativamente entre la población de afectados. Algunos habla y un mayor grado de autocuidado son posibles entre los menos profundamente afectados. Caminar y el uso de un lenguaje de señas simple pueden estar fuera del alcance de las personas más profundamente afectadas. Se cree que la participación temprana y continua en terapias físicas, ocupacionales (relacionadas con el desarrollo de habilidades de control de la motricidad fina) y de comunicación (habla) mejora significativamente el pronóstico (en las áreas de cognición y comunicación) de las personas afectadas por la EA. Además, se cree que el mecanismo genético específico que subyace a la afección se correlaciona con el pronóstico general de la persona afectada. En un extremo del espectro, se cree que una mutación en el gen UBE3A se correlaciona con el menos afectado, mientras que se cree que las deleciones más grandes en el cromosoma 15 corresponden al más afectado.
Las características clínicas del síndrome de Angelman cambian con la edad. A medida que se acerca la edad adulta, mejoran la hiperactividad y los malos patrones de sueño. Las convulsiones disminuyen en frecuencia y, a menudo, cesan por completo y las anomalías en el EEG son menos obvias. Por lo general, se recomienda la medicación a las personas con trastornos convulsivos. A menudo se pasa por alto la contribución de los malos patrones de sueño a la frecuencia y / o gravedad de las convulsiones. La medicación puede ser útil para ayudar a lidiar con este problema y mejorar el pronóstico con respecto a las convulsiones y el sueño. También son dignos de mención los informes de que la frecuencia y la gravedad de las convulsiones aumentan temporalmente en las niñas púberes con síndrome de Angelman, pero no parecen afectar la salud a largo plazo. [ cita requerida ] Los rasgos faciales siguen siendo reconocibles con la edad, pero muchos adultos con AS se ven notablemente jóvenes para su edad. [ cita requerida ]
La pubertad y la menstruación comienzan alrededor de la edad promedio. Se cree que el desarrollo sexual no se ve afectado, como lo demuestra un solo caso reportado de una mujer con síndrome de Angelman que concibió una niña que también tenía síndrome de Angelman. [33]
La mayoría de las personas con EA logran la continencia de día y algunas de noche. El síndrome de Angelman no es un síndrome degenerativo y, por lo tanto, las personas con AS pueden mejorar sus habilidades de vida con apoyo.
Las habilidades para vestirse son variables y, por lo general, se limitan a prendas de vestir sin botones ni cierres. La mayoría de los adultos pueden comer con cuchillo o cuchara y tenedor, y pueden aprender a realizar tareas domésticas sencillas. Los problemas particulares que han surgido en los adultos son la tendencia a la obesidad (más en las mujeres) y el empeoramiento de la escoliosis [34] si está presente. La naturaleza afectiva también puede persistir en la vida adulta, donde puede plantear un problema social, pero este problema no es insuperable. Las personas con síndrome de Angelman parecen tener una esperanza de vida reducida pero casi normal, y mueren en promedio de 10 a 15 años antes que la población general. [35]
Epidemiología
Aunque no se conoce con precisión la prevalencia del síndrome de Angelman, existen algunas estimaciones. Los mejores datos disponibles provienen de estudios de niños en edad escolar, de 6 a 13 años, que viven en Suecia y de Dinamarca, donde el diagnóstico de niños con SA en clínicas médicas se comparó con un período de 8 años de aproximadamente 45.000 nacimientos. El estudio sueco mostró una prevalencia de EA de aproximadamente 1 / 20.000 [36] y el estudio danés mostró una prevalencia mínima de EA de aproximadamente 1 / 10.000. [37]
Historia
Harry Angelman , un pediatra que trabaja en Warrington , Inglaterra, informó por primera vez sobre tres niños con esta condición en 1965. [10] Angelman luego describió su elección del título "Niños títeres" para describir estos casos como relacionados con una pintura al óleo que había visto. durante sus vacaciones en Italia:
La historia de la medicina está llena de historias interesantes sobre el descubrimiento de enfermedades. La saga del síndrome de Angelman es una de esas historias. Fue puramente casual que hace casi treinta años (p. Ej., Alrededor de 1964) tres niños discapacitados fueron admitidos en varias ocasiones en el pabellón de mis hijos en Inglaterra. Tenían una variedad de discapacidades y, aunque a primera vista parecían estar sufriendo de diferentes condiciones, sentí que había una causa común para su enfermedad. El diagnóstico fue puramente clínico porque a pesar de las investigaciones técnicas que hoy son más depuradas, no pude establecer pruebas científicas de que los tres niños tuvieran la misma discapacidad. En vista de esto, dudé en escribir sobre ellos en las revistas médicas. Sin embargo, cuando estaba de vacaciones en Italia, vi una pintura al óleo en el Museo Castelvecchio de Verona llamada ... un niño con una marioneta. La cara risueña del niño y el hecho de que mis pacientes exhibieran movimientos espasmódicos me dio la idea de escribir un artículo sobre los tres niños con el título de Niños títeres. No era un nombre que agradara a todos los padres, pero sirvió como un medio para combinar a los tres pequeños pacientes en un solo grupo. Más tarde, el nombre se cambió a síndrome de Angelman. Este artículo fue publicado en 1965 y después de cierto interés inicial estuvo casi olvidado hasta principios de los ochenta.
- Angelman citado por Charles Williams [39]
Los informes de casos de los Estados Unidos comenzaron a aparecer en la literatura médica a principios de la década de 1980. [40] [41] En 1987, se observó por primera vez que alrededor de la mitad de los niños con AS tenían una pequeña parte del cromosoma 15 faltante ( deleción parcial del cromosoma 15q ). [42]
sociedad y Cultura
Muchos poemas de las colecciones de poesía de Richard Price Hand Held (1997), Lucky Day (2005) y Small World (2012) reflexionan sobre la discapacidad de la hija del poeta, que padece el síndrome de Angelman. En la serie dramática filipina de 2011 Budoy , el personaje principal y protagonista principal Budoy Maniego (interpretado por el actor filipino Gerald Anderson ) es diagnosticado con el síndrome de Angelman. [ cita requerida ]
Investigar
Los inhibidores de la topoisomerasa están en investigación a partir de 2017[actualizar]. [43]
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enlaces externos
Clasificación | D
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Recursos externos |
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- Fundación del Síndrome de Angelman EE. UU.
- Asociación del Síndrome de Angelman AUS
- Fideicomiso de Educación e Investigación de Apoyo al Síndrome de Angelman - Reino Unido
- Fundación para la terapéutica del síndrome de Angelman
- Fundación para la Terapéutica del Síndrome de Angelman - Reino Unido
- Síndrome de Angelman en Curlie
- Entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre el síndrome de Angelman