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Losartan, el primer ARB

Los bloqueadores del receptor de angiotensina II ( BRA ), formalmente antagonistas del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT 1 ) , [1] también conocidos como bloqueadores del receptor de angiotensina , [2] [3] los antagonistas del receptor de angiotensina II o antagonistas del receptor AT 1 , son un grupo de fármacos que se unen e inhiben el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT 1 ) y, por lo tanto, bloquean la contracción arteriolar y los efectos de retención de sodio del sistema renina-angiotensina . [4]

Sus principales usos se encuentran en el tratamiento de la hipertensión (presión arterial alta), la nefropatía diabética ( daño renal debido a la diabetes ) y la insuficiencia cardíaca congestiva . Ellos selectivamente bloquean la activación de la AT 1 receptor , la prevención de la unión de la angiotensina II en comparación con inhibidores de la ECA . [4]

Los BRA y los inhibidores de la ECA de atribución similar están indicados como antihipertensivos de primera línea en pacientes que desarrollan hipertensión junto con insuficiencia cardíaca del lado izquierdo . [5] Sin embargo, los ARB parecen producir menos efectos adversos en comparación con los inhibidores de la ECA. [5]

Usos médicos [ editar ]

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II se utilizan principalmente para el tratamiento de la hipertensión cuando el paciente es intolerante a la terapia con inhibidores de la ECA principalmente debido a una tos persistente y / o seca . [6] No inhiben la degradación de la bradicinina u otras cininas y, por lo tanto, rara vez se asocian con la tos seca persistente y / o el angioedema que limitan el tratamiento con inhibidores de la ECA. [ cita requerida ] Más recientemente, se han utilizado para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes intolerantes a la terapia con inhibidores de la ECA, en particular candesartán. Irbesartan y losartan tienen datos de ensayos que muestran beneficios en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 , [ cita requerida ] y pueden retrasar la progresión de la nefropatía diabética . [ cita requerida ] Un estudio doble ciego de 1998 encontró que " lisinopril mejoró la sensibilidad a la insulina, mientras que losartán no la afectó". [7] El candesartán se utiliza de forma experimental en el tratamiento preventivo de la migraña . [8] [9] Se ha encontrado que lisinopril es menos eficaz que el candesartán para prevenir la migraña. [10]

Los bloqueadores de los receptores de angiotensina II tienen diferentes potencias en relación con el control de la presión arterial, con efectos estadísticamente diferentes a las dosis máximas. [11] Cuando se usa en la práctica clínica, el agente particular usado puede variar según el grado de respuesta requerido.

Algunos de estos fármacos tienen un efecto uricosúrico . [12] [13]

En un estudio después de 10 semanas de tratamiento con un BRA llamado losartán (Cozaar), el 88% de los hombres hipertensos con disfunción sexual informaron una mejoría en al menos un área de la sexualidad, y la satisfacción sexual general mejoró del 7,3% al 58,5%. [14] En un estudio que comparó el betabloqueante carvedilol con el valsartán, el bloqueador del receptor de angiotensina II no solo no tuvo ningún efecto deletéreo sobre la función sexual, sino que la mejoró. [15] Otros ARB incluyen candesartan (Atacand), telmisartan (Micardis) y Valsartan (Diovan), fimasartan (Kanarb).

La angiotensina II, a través de la estimulación del receptor AT1 , es una de las principales hormonas del estrés y, debido a que los (ARB) bloquean estos receptores, además de sus efectos antihipertensivos, se puede considerar para el tratamiento de los trastornos relacionados con el estrés . [dieciséis]

En 2008, se informó que tenían una asociación negativa notable con la enfermedad de Alzheimer (EA). Un análisis retrospectivo de cinco millones de registros de pacientes con el sistema del Departamento de Asuntos de Veteranos de EE . UU . Encontró que diferentes tipos de medicamentos antihipertensivos de uso común tenían resultados de EA muy diferentes. Los pacientes que tomaban bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA) tenían entre un 35% y un 40% menos de probabilidades de desarrollar EA que los que tomaban otros antihipertensivos. [17] [18]

Efectos adversos [ editar ]

Esta clase de fármacos suele tolerarse bien. Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (RAM) incluyen: mareos, dolor de cabeza y / o hiperpotasemia . Las reacciones adversas poco frecuentes asociadas con la terapia incluyen: hipotensión ortostática de primera dosis , erupción cutánea, diarrea, dispepsia , función hepática anormal, calambres musculares, mialgia , dolor de espalda, insomnio , niveles disminuidos de hemoglobina , insuficiencia renal , faringitis y / o congestión nasal. [19]Una revisión sistemática Cochrane de 2014 basada en ensayos controlados aleatorios informó que al comparar pacientes que tomaban inhibidores de la ECA con pacientes que tomaban ARA, menos pacientes con ARA se retiraron del estudio debido a eventos adversos en comparación con los pacientes con inhibidores de la ECA. [20]

Si bien una de las principales razones para el uso de esta clase es evitar la tos seca persistente y / o el angioedema asociados con la terapia con inhibidores de la ECA, en raras ocasiones aún pueden ocurrir. Además, también existe un pequeño riesgo de reactividad cruzada en pacientes que han experimentado angioedema con la terapia con inhibidores de la ECA. [19]

Infarto de miocardio [ editar ]

Actualmente se está investigando la cuestión de si los antagonistas de los receptores de la angiotensina II aumentan ligeramente el riesgo de infarto de miocardio (IM o ataque cardíaco). Algunos estudios sugieren que los BRA pueden aumentar el riesgo de infarto de miocardio. [21] Sin embargo, otros estudios han encontrado que los BRA no aumentan el riesgo de infarto de miocardio. [22] Hasta la fecha, sin consenso sobre si los ARA tienen una tendencia a aumentar el riesgo de infarto de miocardio, se están realizando más investigaciones.

De hecho, como consecuencia del bloqueo de AT 1 , los ARB aumentan los niveles de angiotensina II varias veces por encima del valor inicial al desacoplar un circuito de retroalimentación negativa . Los niveles elevados de angiotensina II circulante dan como resultado una estimulación sin oposición de los receptores AT 2 , que, además, están regulados al alza. Sin embargo, datos recientes sugieren que la estimulación del receptor AT 2 puede ser menos beneficiosa que la propuesta previamente, e incluso puede ser dañina bajo ciertas circunstancias a través de la mediación de la promoción del crecimiento, fibrosis e hipertrofia , así como provocando efectos proaterogénicos y proinflamatorios . [23] [24] [25]

Cáncer [ editar ]

Un estudio publicado en 2010 determinó que "... el metanálisis de ensayos controlados aleatorios sugiere que los BRA están asociados con un riesgo moderadamente mayor de un nuevo diagnóstico de cáncer. Dados los datos limitados, no es posible sacar conclusiones sobre el riesgo exacto de cáncer asociado con cada fármaco en particular. Estos hallazgos justifican una mayor investigación ". [26] Un metanálisis posterior realizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) de 31 ensayos controlados aleatorios que compararon los BRA con otros tratamientos no encontró evidencia de un mayor riesgo de cáncer incidente (nuevo), muerte relacionada con el cáncer, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de próstata en pacientes que reciben ARB. [27] En 2013, la investigación de la eficacia comparativa delEl Departamento de Asuntos de Veteranos de los Estados Unidos sobre la experiencia de más de un millón de veteranos no encontró mayores riesgos de cáncer de pulmón [28] (artículo original en Journal of Hypertension ) o cáncer de próstata . [29] Los investigadores concluyeron: "En esta gran cohorte nacional de veteranos de los Estados Unidos, no encontramos evidencia que respalde alguna preocupación de un mayor riesgo de cáncer de pulmón entre los nuevos usuarios de ARB en comparación con los no usuarios. Nuestros hallazgos fueron consistentes con un efecto protector de ARB ". [28]

En mayo de 2013, un regulador principal de la Administración de Alimentos y Medicamentos, el líder del equipo médico Thomas A. Marciniak, reveló públicamente que, contrariamente a la conclusión oficial de la FDA de que no había un aumento del riesgo de cáncer, después de un examen paciente por paciente de los medicamentos disponibles. Según datos de la FDA, había llegado a la conclusión de que había un aumento del riesgo de cáncer de pulmón de aproximadamente un 24% en los pacientes con ARB, en comparación con los pacientes que tomaban un placebo u otros medicamentos. Una de las críticas que hizo Marciniak fue que el metanálisis anterior de la FDA no contaba los carcinomas de pulmóncomo cánceres. En diez de los once estudios que examinó, Marciniak dijo que había más casos de cáncer de pulmón en el grupo de ARB que en el grupo de control. Ellis Unger, jefe de la división de evaluación de medicamentos que incluye al Dr. Marciniak, fue citado diciendo que las quejas eran una "distracción" y dijo en una entrevista: "No tenemos ninguna razón para decirle al público nada nuevo". En un artículo sobre la disputa, el Wall Street Journal entrevistó a otros tres médicos para conocer sus opiniones; uno tenía "sin duda" los ARB aumentaban el riesgo de cáncer, uno estaba preocupado y quería ver más datos, y el tercero pensaba que no había relación o una relación de baja frecuencia difícil de detectar. [30]

Un metanálisis de 2016 que incluyó a 148,334 pacientes no encontró diferencias significativas en la incidencia de cáncer asociada con el uso de ARB. [31]

Insuficiencia renal [ editar ]

Aunque los ARB tienen efectos protectores contra el desarrollo de enfermedades renales en pacientes con diabetes e hipertensión previa sin la administración de ARB, [32] Los ARB pueden empeorar las funciones renales , como la reducción de la tasa de filtración glomerular asociada con un aumento de la creatinina sérica en pacientes con proteinuria preexistente . la estenosis de la arteria renal , nefroesclerosis hipertensiva , insuficiencia cardíaca , enfermedad renal poliquística , enfermedad renal crónica , la fibrosis intersticial ,glomeruloesclerosis focal y segmentaria , o cualquier afección, como hipertensión tratada con BRA, pero aún presente clínicamente, que provoque un estrechamiento anormal de los vasos sanguíneos al riñón que interrumpa el suministro de oxígeno y nutrientes al órgano. [33] [34] [35] [36] [37] [38] [32]

Historia [ editar ]

Más información: Descubrimiento y desarrollo de bloqueadores de los receptores de angiotensina

Estructura [ editar ]

Losartan , irbesartan , olmesartan , candesartan , valsartan , fimasartan y azilsartan incluyen el grupo tetrazol (un anillo con cuatro nitrógeno y un carbono). Losartán, irbesartán, olmesartán, candesartán y telmisartán incluyen uno o dos grupos imidazol .

Mecanismo de acción [ editar ]

Estos sustancias son AT 1 antagonistas de los receptores; es decir, bloquean la activación de los receptores AT 1 de angiotensina II . Los receptores AT 1 se encuentran en las células del músculo liso de los vasos, en las células corticales de la glándula suprarrenal y en las sinapsis de los nervios adrenérgicos . El bloqueo de los receptores AT 1 causa directamente vasodilatación , reduce la secreción de vasopresina y reduce la producción y secreción de aldosterona , entre otras acciones. El efecto combinado reduce la presión arterial.

La eficacia específica de cada ARA dentro de esta clase depende de una combinación de tres parámetros farmacodinámicos (PD) y farmacocinéticos (PK). La eficacia requiere tres áreas clave de DP / PK a un nivel eficaz; los parámetros de las tres características deberán compilarse en una tabla similar a la que se muestra a continuación, eliminando duplicaciones y llegando a valores de consenso; los últimos están ahora en desacuerdo.

Inhibición presora [ editar ]

Inhibición presora a nivel valle : se relaciona con el grado de bloqueo o inhibición del efecto de aumento de la presión arterial ("presor") de la angiotensina II. Sin embargo, la inhibición presora no es una medida de la eficacia de la disminución de la presión arterial (PA) per se . Las tasas que figuran en los prospectos (IP) de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU . (FDA) para la inhibición de este efecto a las 24 horas para los ARB son las siguientes: (se incluyen todas las dosis enumeradas en el IP)

  • Valsartán 80 mg 30%
  • Telmisartán 80 mg 40%
  • Losartán 100 mg 25–40%
  • Irbesartan 150 mg 40%
  • Irbesartán 300 mg 60%
  • Azilsartán 32 mg 60%
  • Olmesartán 20 mg 61%
  • Olmesartán 40 mg 74%

AT 1 afinidad frente a AT 2 [ editar ]

Las proporciones de AT 1 a AT 2 en las afinidades de unión de los ARB específicos se muestran a continuación. Considerando que, la afinidad AT 1 frente a AT 2 no es una medida de eficacia significativa de la respuesta de la PA. [ cita requerida ]

  • Losartán - 1000 veces [ cita requerida ]
  • Telmisartan - 3000 veces [ cita requerida ]
  • Irbesartan - 8500 veces [ cita requerida ]
  • Candesartán : más de 10000 veces [ cita requerida ]
  • Olmesartán - 12500 veces [ cita requerida ]
  • Valsartán : 30000 veces más alto que AT 2 (la proporción de afinidades de unión de valsartán a AT 1 y AT 2 es 30000: 1) [39] [40]
  • Saprisartan - ??? [41]

Afinidades de unión Ki [ editar ]

Componente [ editar ]

Casi todos los ARB contienen un resto de bifeniltetrazol, excepto telmisartán y eprosartán . [40]

Agente activo [ editar ]

Losartan lleva un imidazol heterociclo mientras que valsartan lleva un aminoácido acilado no plano . [40]

Vida media biológica [ editar ]

La tercera área necesaria para completar el panorama general de eficacia de un ARA es su vida media biológica . Las semividas de los prospectos (IP) de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) [se necesita aclaración ] son las siguientes: [ cita requerida ]

  • Valsartán 6 horas
  • Losartán 6 a 9 horas
  • Azilsartan 11 horas
  • Irbesartan 11 a 15 horas
  • Olmesartán 13 horas
  • Telmisartan 24 horas
  • Fimasartan 7-11 horas

Comparación y farmacocinética [ editar ]

Tabla 1: Comparación de la farmacocinética de ARB
DrogaNombre comercialVida media biológica [horas]Concentración plasmática máxima [Tmax] Unión a proteínas [%]Biodisponibilidad [%]Renal / hepática aclaramiento de [%]Efecto de la comidaDosis diaria [mg]Metabolismo / transportador
LosartánCozaar6–9
  • Losartán: 1 hora
  • metabolito activo: 3-4 horas

[42]

98,7%33%10/90%Mínimo50-100Sustratos sensibles : CYP2C9 y CYP3A4 [42]
EXP 31746–999,8%-50/50%--
CandesartánAtacand93-4 horas [43]> 99%15%60/40%No4-32Sustrato sensible moderado : CYP2C9 [43]
ValsartánDiovan62 a 4 horas [44]95%25%30/70%No80–320Sustratos: MRP2 y OATP1B1 / SLCO1B1 [44]
IrbesartanAvapro11-151,5 a 2 horas [45]90–95%70%20/80%No150–300Sustratos menores de CYP2C9 [45]
TelmisartanMicardis240,5 a 1 hora [46]> 99%42–58%1/99%No40–80Desconocido [46]
EprosartánTeveten51-2 horas [47]98%13%30/70%No400–800Ninguno conocido [47]
OlmesartánBenicar / Olmetec14-161-2 horas [48]> 99%29%40/60%No10–40Sustratos de OATP1B1 / SLCO1B1 [48]
AzilsartanEdarbi111,5 a 3 horas [49]> 99%60%55/42%No40–80Sustratos menores de CYP2C9 [49]
FimasartanKanarb7-110,5 a 3 horas después de la dosificación. [50]> 97%30–40%--30-120No hay investigaciones relacionadas a febrero de 2019 .
DrogaNombre comercialVida media biológica [horas]Concentración plasmática máxima [Tmax] Unión a proteínas [%]Biodisponibilidad [%]Renal / hepática aclaramiento de [%]Efecto de la comidaDosis diaria [mg]Metabolismo / transportador

[51] [52] [53] [54] [55]

Más información: Descubrimiento y desarrollo de bloqueadores de los receptores de angiotensina

Promoción de longevidad [ editar ]

La eliminación del gen Agtr1a que codifica AT 1 da como resultado una marcada prolongación de la vida útil de los ratones en un 26% en comparación con los controles. El mecanismo probable es la reducción del daño oxidativo (especialmente en las mitocondrias) y la sobreexpresión de genes de supervivencia renal. Los ARB parecen tener el mismo efecto. [56] [57]

Regresión de la fibrosis [ editar ]

Losartán y otros ARB hacen retroceder la fibrosis hepática, cardíaca, pulmonar y renal. [ cita médica necesaria ]

Regresión de la raíz aórtica dilatada [ editar ]

Un estudio de 2003 que utilizó candesartán y valsartán demostró la capacidad de hacer una regresión del tamaño de la raíz aórtica dilatada . [58]

Impurezas [ editar ]

Ver también: Ranitidina § impurezas

En 2018 y en 2019, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) encontró rastros de impurezas NDMA y NDEA en los productos farmacológicos bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB) valsartán , losartán e irbesartán . [59] [60] [61] [62] [63] La FDA declaró "En junio de 2018, la FDA fue informada de la presencia de una impureza, identificada como N-nitrosodimetilamina (NDMA), de un productor de valsartán API . Desde entonces , La FDA ha determinado que otros tipos de compuestos de nitrosamina , por ejemplo, N-nitrosodietilamina(NDEA), están presentes en niveles inaceptables en API de múltiples productores de API de valsartán y otros medicamentos de la clase ARB ". [64] En 2018, la FDA emitió una guía para la industria sobre cómo evaluar y controlar las impurezas. [65 ]

En agosto de 2020, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) brindó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización sobre cómo evitar la presencia de impurezas de nitrosamina en los medicamentos humanos y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la posible presencia de nitrosaminas y probar los productos en riesgo. [66]

En noviembre de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA alineó las recomendaciones para limitar las impurezas de nitrosamina en los medicamentos sartán con las recomendaciones que emitió para otras clases de medicamentos. [67] El cambio principal se refiere a los límites para las nitrosaminas, que antes se aplicaban a los ingredientes activos, pero ahora se aplican a los productos acabados (por ejemplo, comprimidos). [67] Estos límites, basados ​​en estándares acordados internacionalmente (ICH M7 (R1)), deberían asegurar que el exceso de riesgo de cáncer por nitrosaminas en cualquier medicamento sartán sea inferior a 1 en 100.000 para una persona que toma el medicamento como tratamiento de por vida. [67]

Estos medicamentos sartán tienen una estructura de anillo específica (tetrazol) cuya síntesis podría conducir potencialmente a la formación de impurezas de nitrosamina. [67] [68] Otros medicamentos sartán que no tienen este anillo, como azilsartán, eprosartán y telmisartán, no se incluyeron en esta revisión, pero están cubiertos por la revisión posterior de otros medicamentos. [67]

Referencias [ editar ]

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Enlaces externos [ editar ]

  • Bloqueadores del receptor de angiotensina II tipo 1 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .