Terapia antisentido
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La terapia antisentido es una forma de tratamiento que utiliza oligonucleótidos antisentido (ASO) para dirigirse al ARN mensajero (ARNm). Los ASO son capaces de alterar la expresión del ARNm a través de una variedad de mecanismos, incluida la desintegración del pre-ARNm mediada por ribonucleasa H , el bloqueo estérico directo y la modulación del contenido del exón mediante la unión del sitio de empalme en el pre-ARNm. [1] Se han aprobado varios ASO en los Estados Unidos, la Unión Europea y otros lugares.

Nomenclatura

La raíz común de los medicamentos con oligonucleótidos antisentido es -rsen. El subtema -virsen designa oligonucleótidos antisentido antivirales. [2]

Farmacocinética y farmacodinámica.

Vida media y estabilidad

Los fármacos basados ​​en ASO emplean cadenas monocatenarias altamente modificadas de ácidos nucleicos sintéticos que logran una amplia distribución tisular con semividas muy largas. [3] [4] [5] Por ejemplo, muchos fármacos basados ​​en ASO contienen sustituciones de fosforotioato y modificaciones de azúcar 2 'para inhibir la degradación de nucleasas , lo que permite el suministro a las células sin vehículo. [6] [7]

Entrega in vivo

Los ASO de fosforotioato se pueden administrar a las células sin la necesidad de un vehículo de entrega. Los ASO no atraviesan la barrera hematoencefálica cuando se administran sistémicamente, pero pueden distribuirse a través del neuroeje si se inyectan en el líquido cefalorraquídeo, típicamente mediante administración intratecal . Las formulaciones más nuevas que utilizan ligandos conjugados mejoran en gran medida la eficiencia de la administración y el direccionamiento específico del tipo de célula. [6]

Terapias aprobadas

Enfermedad de Batten

Milasen fue un nuevo agente terapéutico individualizado que fue diseñado y aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Batten . Esta terapia sirve como ejemplo de medicina personalizada. [8] [9]

En 2019, se publicó un informe que detalla el desarrollo de milasen, un fármaco oligonucleotídico antisentido para la enfermedad de Batten , bajo un protocolo clínico de investigación de acceso ampliado autorizado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). [8] Milasen "en sí mismo sigue siendo un fármaco en investigación y no es adecuado para el tratamiento de otros pacientes con la enfermedad de Batten" porque fue personalizado para la mutación específica de un solo paciente. [8] Sin embargo, es un ejemplo de intervención terapéutica de medicina genómica individualizada. [8] [10]

Retinitis por citomegalovirus

Fomivirsen (comercializado como Vitravene), fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos en agosto de 1998, como tratamiento para la retinitis por citomegalovirus . [11]

Distrofia muscular de Duchenne

Se han aprobado varios oligos morfolino para tratar grupos específicos de mutaciones que causan distrofia muscular de Duchenne . En septiembre de 2016, eteplirsen (ExonDys51) recibió la aprobación de la FDA [12] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse de omitir el exón 51 de la transcripción de distrofina. En diciembre de 2019, golodirsen (Vyondys 53) recibió la aprobación de la FDA [13] para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 53 de la transcripción de distrofina. En agosto de 2020, viltolarsen (Viltepso) recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de casos que pueden beneficiarse al omitir el exón 53 de la transcripción de distrofina. [14]

Síndrome de quilomicronemia familiar

Volanesorsen fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para el tratamiento del síndrome de quilomicroniemia familiar en mayo de 2019. [15] [16]

Hipercolesterolemia familiar

En enero de 2013, la FDA aprobó el mipomersen (comercializado como Kynamro) para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica . [17] [18] [19]

Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina

Inotersen recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento de la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina en octubre de 2018. [20] La solicitud de inotersen recibió la designación de medicamento huérfano . [20] Fue desarrollado por Ionis Pharmaceuticals y con licencia de Akcea Therapeutics .

Atrofia muscular en la columna

En 2004, comenzó el desarrollo de una terapia antisentido para la atrofia muscular espinal . Durante los años siguientes, Ionis Pharmaceuticals desarrolló un oligonucleótido antisentido posteriormente denominado nusinersen en virtud de un acuerdo de licencia con Biogen . En diciembre de 2016, nusinersen recibió la aprobación regulatoria de la FDA [21] [22] y poco después, de otras agencias reguladoras de todo el mundo.

Terapias de investigación

Ensayos clínicos actuales

En 2020, más de 50 oligonucleótidos antisentido estaban en ensayos clínicos, incluidos más de 25 en ensayos clínicos avanzados (fase II o III). [23] [24]

Ensayos de fase III

La esclerosis lateral amiotrófica

Tofersen (también conocido como IONIS-SOD1 Rx y BIIB067) se está probando actualmente en un ensayo de fase 3 para la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) debido a mutaciones en el gen SOD1 . [25] Los resultados de un ensayo de fase 1/2 han sido prometedores. [26] Está siendo desarrollado por Biogen bajo un acuerdo de licencia con Ionis Pharmaceuticals.

Amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina

Ionis Pharmaceuticals está desarrollando un fármaco de continuación de Inotersen con licencia de Akcea Therapeutics para la amiloidosis hereditaria mediada por transtiretina. En esta formulación, el ASO se conjuga con N-acetilgalactosamina, lo que permite la administración específica de hepatocitos, lo que reduce en gran medida los requisitos de dosis y el perfil de efectos secundarios al tiempo que aumenta el nivel de reducción de transtiretina en los pacientes.

enfermedad de Huntington

Tominersen (también conocido como IONIS-HTT Rx y RG6042) se probó en un ensayo de fase 3 para la enfermedad de Huntington [26], aunque este ensayo se interrumpió el 21 de marzo de 2021 debido a la falta de eficacia. [27] Actualmente está autorizado a Roche por Ionis Pharmaceuticals.

Ensayos de fase I y II

Se están realizando ensayos clínicos para varias enfermedades y afecciones, que incluyen:

Acromegalia , degeneración macular relacionada con la edad , enfermedad de Alzheimer , esclerosis lateral amiotrófica , retinitis pigmentosa autosómica dominante , beta talasemia , enfermedad cardiovascular , nivel elevado de lipoproteína (a) , [28] miopatía centronuclear , coagulopatías , fibrosis quística , distrofia muscular de Duchenne , diabetes , epidermólisis ampollosa distrófica , síndrome de quilomicronemia familiar , demencia frontotemporal ,Distrofia de Fuchs , hepatitis B , angioedema hereditario , hipertensión , nefropatía por IgA , neuropatía óptica hereditaria de Leber , atrofia multisistémica , enfermedad del hígado graso no alcohólico , enfermedad de Parkinson , cáncer de próstata , enfermedad de Stargardt , cánceres que expresan STAT3 , síndrome de Usher .

Desarrollo preclínico

Actualmente se están investigando varios ASO en modelos de enfermedad para la enfermedad de Alexander , [29] ATXN2 (gen) y FUS (gen) esclerosis lateral amiotrófica , síndrome de Angelman , [30] enfermedad de Lafora , linfoma , mieloma múltiple , distrofia miotónica , enfermedad de Parkinson , [ 31] Enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher , [32] [33] y enfermedad por priones , [34] Síndrome de Rett , [35] Ataxia espinocerebelosa tipo 3 .

Ver también

  • Antisentido
  • ARNm antisentido
  • Ácido nucleico bloqueado
  • Morfolino
  • Síntesis de oligonucleótidos
  • Ácido nucleico peptídico
  • Interferencia de ARN (que usa ARN de doble hebra )

Referencias

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enlaces externos

  • Antisense Pharma: Resultados prometedores de fase IIb de la terapia dirigida con AP 12009 en el astrocitoma anaplásico recurrente
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