Aromatic L descarboxilasa del ácido -amino

Aromatic L amino descarboxilasa del ácido (DOPA descarboxilasa)
Diagrama de cinta de un dímero de descarboxilasa DOPA . [1]
Identificadores
CE no.	4.1.1.28
No CAS.	9042-64-2
Bases de datos
IntEnz	Vista IntEnz
BRENDA	Entrada BRENDA
FÁCIL	NiceZyme vista
KEGG	Entrada KEGG
MetaCyc	camino metabólico
PRIAM	perfil
Estructuras PDB	RCSB PDB PDBe PDBsum
Ontología de genes	AmiGO / QuickGO
Búsqueda PMC artículos PubMed artículos NCBI proteinas

Descarboxilasa DOPA ( L- amino ácido descarboxilasa aromática)
Identificadores
Símbolo	DDC
Gen NCBI	1644
HGNC	2719
OMIM	107930
RefSeq	NM_000790
UniProt	P20711
Otros datos
Número CE	4.1.1.28
Lugar	Chr. 7 p11
Buscar Estructuras Modelo suizo Dominios InterPro

La L- aminoácido descarboxilasa aromática ( AADC o AAAD ), también conocida como DOPA descarboxilasa ( DDC ), triptófano descarboxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa , es una enzima liasa ( EC 4.1.1.28 ).

Mecanismo

La enzima utiliza fosfato de piridoxal (PLP), la forma activa de la vitamina B 6 , como cofactor . El PLP es esencial para el mecanismo de descarboxilación en AADC. En la enzima activa, PLP se une a la lisina -303 de AADC como base de Schiff . Tras la unión del sustrato, Lys-303 es desplazado por la amina del sustrato . Esto posiciona el carboxilatodel sustrato dentro del sitio activo de modo que se favorezca la descarboxilación. La descarboxilación del sustrato produce un intermedio quinonoide, que posteriormente se protona para producir un aducto de base de Schiff de PLP y el producto descarboxilado. Luego, Lys-303 puede regenerar la base Schiff original, liberando el producto mientras retiene el PLP. ^[2]

Al sondear esta descarboxilación catalizada por PLP, se ha descubierto que existe una diferencia en la concentración y la dependencia del pH entre sustratos. La DOPA se descarboxila de manera óptima a pH 5,7 y una concentración de PLP de 0,125 mM, mientras que se encontró que las condiciones para la descarboxilación óptima de 5-HTP eran pH 8,3 y PLP 0,3 mM. ^[3]

Mecanismo de la descarboxilasa aromática de L-aminoácido

Estructura

La descarboxilasa aromática de L-aminoácido es activa como homodímero . Antes de la adición del cofactor fosfato de piridoxal , la apoenzima existe en una conformación abierta. Tras la unión del cofactor, se produce una gran transformación estructural a medida que las subunidades se acercan y cierran el sitio activo. Este cambio conformacional da como resultado la holoenziema activa y cerrada. ^[4]

En modelos murinos deficientes en PLP , se ha observado que los niveles de dopamina no se desvían significativamente de las muestras suplementadas con PLP; sin embargo, la concentración de serotonina en el modelo de cerebro deficiente fue significativa. Este efecto variable de la deficiencia de PLP indica posibles isoformas de AADC con especificidad de sustrato diferencial para DOPA y 5-HTP. Los estudios de diálisis también sugieren que la isoforma potencial responsable de la descarboxilación de DOPA tiene una mayor afinidad de unión por PLP que la de la 5-HTP descarboxilasa. ^[3]

Reglamento

La regulación de AADC, especialmente en lo que se refiere a la descarboxilación de L-DOPA, se ha estudiado ampliamente. AADC tiene varios sitios de reconocimiento de proteína quinasa A (PKA) y proteína quinasa G conservados , con los residuos S220, S336, S359, T320 y S429 como posibles aceptores de fosfato. Los estudios in vitro han confirmado que tanto la PKA como la PKG pueden fosforilar la AADC, lo que provoca un aumento significativo de la actividad. ^{[5] [6]} Además, se ha demostrado que los antagonistas del receptor de dopamina aumentan la actividad de AADC en modelos de roedores, mientras que la activación de algunos receptores de dopamina suprime la actividad de AADC. ^[7]Dicha regulación mediada por receptores es bifásica, con una activación inicial a corto plazo seguida de una activación a largo plazo. Se cree que la activación a corto plazo procede a través de la activación de la quinasa y la posterior fosforilación de AADC, mientras que la sensibilidad de la activación a largo plazo a los inhibidores de la traducción de proteínas sugiere la regulación de la transcripción del ARNm . ^[8]

Reacciones

AADC cataliza varias reacciones de descarboxilación diferentes : ^[9]

• L -DOPA a dopamina - un neurotransmisor
• L- fenilalanina a fenetilamina - una amina traza que funciona como neuromodulador
• L- tirosina a tiramina : un neuromodulador de trazas de amina
• L- histidina a histamina , un neurotransmisor
• L- triptófano a triptamina : un neuromodulador de trazas de amina
• 5-HTP a serotonina (5-hidroxitriptamina), un neurotransmisor

Sin embargo, algunas de estas reacciones no parecen tener mucho o ningún significado biológico. Por ejemplo, la histamina se biosintetiza estrictamente a través de la enzima histidina descarboxilasa en humanos y otros organismos. ^{[10] [11]}

Vías biosintéticas de catecolaminas y aminas traza en el cerebro humano [12] [13] [14] L- fenilalanina L- tirosina L -DOPA Epinefrina Fenetilamina p -Tiramina Dopamina Noradrenalina N- metilfenetilamina N- metiltiramina p -Octopamina Sinefrina 3-metoxitiramina AADC AADC AADC vía primaria PNMT PNMT PNMT PNMT AAAH AAAH cerebro CYP2D6 camino menor COMT DBH DBH En los seres humanos, las catecolaminas y las trazas de aminas fenetilaminérgicas se derivan del aminoácido L-fenilalanina .

Vía de biosíntesis de serotonina humana

Relevancia clínica

En la síntesis normal de neurotransmisores de dopamina y serotonina (5-HT), AADC no es el paso que limita la velocidad en ninguna de las reacciones. Sin embargo, AADC se convierte en el paso limitante de la síntesis de dopamina en pacientes tratados con L- DOPA (como en la enfermedad de Parkinson ) y en el paso limitante de la síntesis de serotonina en personas tratadas con 5-HTP (como en la depresión leve o distimia ). La carbidopa inhibe la AADC fuera de la barrera hematoencefálica para inhibir la conversión prematura de L -DOPA en dopaminaen el tratamiento del Parkinson .

En los seres humanos, AADC es también la enzima que limita la velocidad en la formación de trazas de aminas . La deficiencia aromática de L-aminoácido descarboxilasa se asocia con varios síntomas como retraso grave del desarrollo, crisis oculógira y disfunción autonómica. El espectro molecular y clínico de la deficiencia de AAAC es heterogéneo. El primer caso de deficiencia de AADC se describió en hermanos gemelos en 1990. Los pacientes pueden tratarse con agonistas de la dopamina , inhibidores de la MAO y piridoxina ( vitamina B 6 ). ^[15]El fenotipo clínico y la respuesta al tratamiento son variables y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo-fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD). ^[dieciséis]

Los estudios inmunohistoquímicos han revelado que AADC se expresa en varios tipos de células neuronales , como las neuronas serotoninérgicas y catecolaminérgicas . Las neuronas que expresan AADC pero que no se consideran neuronas de células monoaminérgicas clásicas se denominan células D. También se han encontrado células inmunorreactivas para AADC en el tronco del encéfalo humano . Estas células incluyen células pigmentadas con melanina que se designan típicamente como catecolaminérgicas y también pueden ser serotoninérgicas. Se informa una localización significativa de células dopaminérgicas que también son inmunorreactivas para AADC en la sustancia negra , área tegmental ventral, y la formación reticular mesencefálica . A diferencia de informes anteriores sobre modelos animales, es poco probable que se observen células noaminérgicas (células D) en el cerebro humano. ^[17]

Genética

El gen que codifica la enzima se denomina DDC y se encuentra en el cromosoma 7 en los seres humanos. ^[18] Consta de 15 exones que codifican una proteína de 480 aminoácidos . ^[19] Se han investigado polimorfismos de un solo nucleótido y otras variaciones genéticas en relación con los trastornos neuropsiquiátricos , por ejemplo, una deleción de un par de bases en 601 y una deleción de cuatro pares de bases en 722-725 en el exón 1 en relación con el trastorno bipolar ^{[ 20]} y autismo . No se encontró una correlación directa entre la variación genética y el autismo. ^[21]

Más de 50 mutaciones de DDC se han correlacionado con la deficiencia de AADC ^[22]. Esta condición es más prevalente en Asia, presumiblemente debido al efecto fundador. ^[23]

Se han observado promotores y eventos de corte y empalme alternativos que conducen a diversas formas de la enzima AADC. El uso exclusivo de ciertos promotores conduce a la transcripción de solo el primer exón para producir una isoforma extraneuronal , y el corte y empalme del exón 3 conduce a un producto desprovisto de actividad enzimática. Los análisis a través de muestras porcinas han dilucidado dos isoformas de AADC, que resultan de la exclusión del exón 5 y los exones 5 y 6, que carecen de una parte del dominio descarboxilante. ^[19]

Ver también

• Inhibidor aromático de la descarboxilasa de aminoácidos L , una clase de fármacos antiparkinsonianos
• Aminoácidos aromáticos
• Histidina descarboxilasa

Referencias

1. PDB : 1JS3 ; Burkhard P, Dominici P, Borri-Voltattorni C, Jansonius JN, Malashkevich VN (noviembre de 2001). "Visión estructural en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson de DOPA descarboxilasa inhibida por fármacos". Biología estructural de la naturaleza . 8 (11): 963–7. doi : 10.1038 / nsb1101-963 . PMID  11685243 . S2CID  19160912 .
2. Bertoldi M (marzo de 2014). "Decarboxilasa de Dopa de mamíferos: estructura, actividad catalítica e inhibición". Archivos de Bioquímica y Biofísica . 546 : 1-7. doi : 10.1016 / j.abb.2013.12.020 . PMID 24407024 . 
3. Siow YL, Dakshinamurti K (1985). "Efecto de la deficiencia de piridoxina sobre descarboxilasa de L-aminoácido aromático en cerebro de rata adulta". Investigación experimental del cerebro . 59 (3): 575–81. doi : 10.1007 / BF00261349 . PMID 3875501 . 
4. Giardina G, Montioli R, Gianni S, Cellini B, Paiardini A, Voltattorni CB, Cutruzzolà F (diciembre de 2011). "La conformación abierta de la descarboxilasa DOPA humana revela el mecanismo de adición de PLP a las descarboxilasas del Grupo II" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (51): 20514–9. doi : 10.1073 / pnas.1111456108 . PMC 3251144 . PMID 22143761 .  
5. Duchemin AM, Berry MD, Neff NH, Hadjiconstantinou M (agosto de 2000). "Fosforilación y activación de la descarboxilasa de L-aminoácido aromático cerebral por proteína quinasa dependiente de AMP cíclico" . Revista de neuroquímica . 75 (2): 725–31. doi : 10.1046 / j.1471-4159.2000.0750725.x . PMID 10899948 . 
6. Duchemin AM, Neff NH, Hadjiconstantinou M (julio de 2010). "Fosforilación y activación aromática de L-aminoácido descarboxilasa por PKGIalpha in vitro" . Revista de neuroquímica . 114 (2): 542–52. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2010.06784.x . PMID 20456015 . 
7. Hadjiconstantinou M, Neff NH (2008). "Mejora de la actividad descarboxilasa de L-aminoácido aromático: implicaciones para el tratamiento con L-DOPA en la enfermedad de Parkinson" . Neurociencia y Terapéutica del SNC . 14 (4): 340–51. doi : 10.1111 / j.1755-5949.2008.00058.x . PMC 6494005 . PMID 19040557 .  
8. Berry MD, Juorio AV, Li XM, Boulton AA (septiembre de 1996). "L-aminoácido descarboxilasa aromática: una enzima desatendida e incomprendida". Investigación neuroquímica . 21 (9): 1075–87. doi : 10.1007 / BF02532418 . PMID 8897471 . 
9. "AADC" . Base de datos del metaboloma humano . Consultado el 17 de febrero de 2015 .
10. Huang H, Li Y, Liang J, Finkelman FD (2018). "Regulación molecular de la síntesis de histamina" . Fronteras en inmunología . 9 : 1392. doi : 10.3389 / fimmu.2018.01392 . PMC 6019440 . PMID 29973935 .  
11. chikawa A, Tanaka S (2012). "Función y biosíntesis de histamina". eLS . Sociedad Americana del Cáncer. doi : 10.1002 / 9780470015902.a0001404.pub2 . ISBN 9780470015902.
12. Broadley KJ (marzo de 2010). "Los efectos vasculares de las trazas de aminas y anfetaminas". Farmacología y terapéutica . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 . 
13. Lindemann L, Hoener MC (mayo de 2005). "Un renacimiento en trazas de aminas inspirado en una nueva familia GPCR". Tendencias en Ciencias Farmacológicas . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016 / j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 . 
14. Wang X, Li J, Dong G, Yue J (febrero de 2014). "Los sustratos endógenos del cerebro CYP2D". Revista europea de farmacología . 724 : 211–218. doi : 10.1016 / j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 . 
15. Pons R, Ford B, Chiriboga CA, Clayton PT, Hinton V, Hyland K, Sharma R, De Vivo DC (abril de 2004). "Deficiencia aromática de L-aminoácido descarboxilasa: características clínicas, tratamiento y pronóstico". Neurología . 62 (7): 1058–65. doi : 10.1212 / WNL.62.7.1058 . PMID 15079002 . S2CID 12374358 .  
16. "Registro de pacientes" .
17. Kitahama K, Ikemoto K, Jouvet A, Araneda S, Nagatsu I, Raynaud B, et al. (Octubre de 2009). "Estructuras inmunorreactivas de descarboxilasa de L-aminoácido aromático en el mesencéfalo humano, la protuberancia y la médula". Revista de neuroanatomía química . 38 (2): 130–40. doi : 10.1016 / j.jchemneu.2009.06.010 . PMID 19589383 . 
18. Scherer LJ, McPherson JD, Wasmuth JJ, Marsh JL (junio de 1992). "Dopa descarboxilasa humana: localización en el cromosoma humano 7p11 y caracterización de ADNc hepáticos". Genómica . 13 (2): 469–71. doi : 10.1016 / 0888-7543 (92) 90275-W . PMID 1612608 . 
19. Blechingberg J, Holm IE, Johansen MG, Børglum AD, Nielsen AL (enero de 2010). "Perfilado de expresión aromática de L-aminoácido descarboxilasa y detección de isoformas en el cerebro porcino en desarrollo". Investigación del cerebro . 1308 : 1-13. doi : 10.1016 / j.brainres.2009.10.051 . PMID 19857468 . 
20. Børglum AD, Bruun TG, Kjeldsen TE, Ewald H, Mors O, Kirov G, et al. (Noviembre de 1999). "Dos variantes novedosas en el gen de la descarboxilasa DOPA: asociación con trastorno afectivo bipolar" . Psiquiatría molecular . 4 (6): 545–51. doi : 10.1038 / sj.mp.4000559 . PMID 10578236 . 
21. Lauritsen MB, Børglum AD, Betancur C, Philippe A, Kruse TA, Leboyer M, Ewald H (mayo de 2002). "Investigación de dos variantes en el gen de la descarboxilasa DOPA en pacientes con autismo" . Revista Estadounidense de Genética Médica . 114 (4): 466–70. doi : 10.1002 / ajmg.10379 . PMC 4826443 . PMID 11992572 .  
22. Wassenberg T, Molero-Luis M, Jeltsch K, Hoffmann GF, Assmann B, Blau N, et al. (Enero de 2017). "Directriz de consenso para el diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de descarboxilasa de l-aminoácido aromático (AADC)" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 12 (1): 12. doi : 10.1186 / s13023-016-0522-z . PMC 5241937 . PMID 28100251 .  
23. Lee HF, Tsai CR, Chi CS, Chang TM, Lee HJ (marzo de 2009). "Deficiencia aromática de L-aminoácido descarboxilasa en Taiwán". Revista europea de neurología pediátrica . 13 (2): 135–40. doi : 10.1016 / j.ejpn.2008.03.008 . PMID 18567514 . 

Enlaces externos

• Aromatic-L-Amino-Acid + Decarboxlases en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

• Portal de biología