Aspergillus fumigatus es una especie de hongo del género Aspergillus , y es una de lasespecies de Aspergillus más comunesque causa enfermedad en individuos con inmunodeficiencia .
Aspergillus fumigatus | |
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clasificación cientifica | |
Reino: | Hongos |
División: | Ascomycota |
Clase: | Eurotiomicetos |
Pedido: | Eurotiales |
Familia: | Trichocomaceae |
Género: | Aspergilo |
Especies: | A. fumigatus |
Nombre binomial | |
Aspergillus fumigatus Fresenius 1863 | |
Sinónimos | |
Neosartorya fumigata |
Aspergillus fumigatus , un saprótrofo muy extendido en la naturaleza, se encuentra típicamente en el suelo y la materia orgánica en descomposición, como los montones de compost, donde desempeña un papel esencial en el reciclaje de carbono y nitrógeno . [1] Las colonias del hongo se producen a partir de conidióforos ; miles de conidios diminutos de color verde grisáceo (2-3 μm) que se transportan fácilmente por el aire. Durante muchos años, se pensó que A. fumigatus solo se reproducía asexualmente, ya que nunca se había observado ni apareamiento ni meiosis . En 2008, A. fumigatusdemostró poseer un ciclo reproductivo sexual completamente funcional, 145 años después de su descripción original por Fresenius. [2] Aunque A. fumigatus se encuentra en áreas con climas y ambientes muy diferentes, muestra una baja variación genética y una falta de diferenciación genética poblacional a escala global. [3] Por lo tanto, se mantiene la capacidad para el sexo, aunque se produce poca variación genética.
El hongo es capaz de crecer a 37 ° C o 99 ° F ( temperatura normal del cuerpo humano ), y puede crecer a temperaturas de hasta 50 ° C o 122 ° F, y los conidios sobreviven a 70 ° C o 158 ° F — lo condiciona se encuentra regularmente en montones de compost que se calientan espontáneamente. Sus esporas son omnipresentes en la atmósfera y todo el mundo inhala unos cientos de esporas cada día; normalmente, estos son eliminados rápidamente por el sistema inmunológico en individuos sanos. En individuos inmunodeprimidos , como los receptores de trasplantes de órganos y las personas con SIDA o leucemia , es más probable que el hongo se vuelva patógeno , supere las defensas debilitadas del huésped y cause una variedad de enfermedades generalmente denominadas aspergilosis . Debido al reciente aumento en el uso de inmunosupresores para tratar enfermedades humanas, se estima que A. fumigatus puede ser responsable de más de 600.000 muertes al año con una tasa de mortalidad de entre el 25% y el 90%. [4] Se han postulado varios factores de virulencia para explicar este comportamiento oportunista . [5]
Cuando se examinó el caldo de fermentación de A. fumigatus , se descubrieron varios alcaloides indólicos con propiedades antimitóticas . [6] Los compuestos de interés pertenecen a una clase conocida como triprostatinas, siendo la espirotriprostatina B de especial interés como fármaco contra el cáncer.
Aspergillus fumigatus cultivado en ciertos materiales de construcción puede producir micotoxinas genotóxicas y citotóxicas , como la gliotoxina . [7]
Genoma
Aspergillus fumigatus tiene un genoma haploide estable de 29,4 millones de pares de bases . Las secuencias del genoma de tres Aspergillus en especies de Aspergillus fumigatus , Aspergillus nidulans , y Aspergillus oryzae -¿Fueron aparecen en la naturaleza en diciembre de 2005. [8] [9] [10]
Patogénesis
Aspergillus fumigatus es la causa más frecuente de infección fúngica invasiva en individuos inmunosuprimidos, que incluyen pacientes que reciben terapia inmunosupresora para enfermedades autoinmunes o neoplásicas, receptores de trasplantes de órganos y pacientes con SIDA. [11] A. fumigatus causa principalmente una infección invasiva en el pulmón y representa una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en estos individuos. [12] Además, A. fumigatus puede causar infecciones pulmonares crónicas, aspergilosis broncopulmonar alérgica o enfermedad alérgica en huéspedes inmunocompetentes. [13]
Respuesta inmune innata
La exposición por inhalación a conidios en el aire es continua debido a su distribución ubicua en el medio ambiente. Sin embargo, en individuos sanos, el sistema inmunológico innato es una barrera eficaz para la infección por A. fumigatus . [13] Una gran parte de los conidios inhalados se eliminan por la acción mucociliar del epitelio respiratorio. [13] Debido al pequeño tamaño de los conidios, muchos de ellos se depositan en los alvéolos , donde interactúan con las células efectoras epiteliales e innatas. [11] [13] Los macrófagos alveolares fagocitan y destruyen los conidios dentro de sus fagosomas. [11] [13] Las células epiteliales, específicamente los neumocitos tipo II, también internalizan los conidios que se trasladan al lisosoma donde se destruyen los conidios ingeridos. [11] [13] [14] Las células inmunes de primera línea también sirven para reclutar neutrófilos y otras células inflamatorias mediante la liberación de citocinas y quimiocinas inducidas por la unión de motivos fúngicos específicos a receptores de reconocimiento de patógenos . [13] Los neutrófilos son esenciales para la resistencia a la aspergilosis, como se demostró en individuos neutropénicos, y son capaces de secuestrar tanto conidios como hifas a través de distintos mecanismos no fagocíticos. [11] [12] [13] Las hifas son demasiado grandes para la internalización mediada por células y, por lo tanto, el daño inducido por NADPH-oxidasa mediado por neutrófilos representa la defensa dominante del huésped contra las hifas. [11] [13] Además de estos mecanismos de eliminación mediados por células, los péptidos antimicrobianos secretados por el epitelio de las vías respiratorias contribuyen a la defensa del huésped. [11]
Invasión
Los individuos inmunodeprimidos son susceptibles a la infección invasiva por A. fumigatus , que con mayor frecuencia se manifiesta como aspergilosis pulmonar invasiva. Los conidios inhalados que evaden la destrucción inmunitaria del huésped son los progenitores de la enfermedad invasiva. Estos conidios emergen de la latencia y hacen un cambio morfológico a hifas al germinar en el ambiente cálido, húmedo y rico en nutrientes de los alvéolos pulmonares. [11] La germinación ocurre tanto extracelularmente como en endosomas de neumocitos tipo II que contienen conidios. [11] [14] Después de la germinación, el crecimiento de hifas filamentosas da como resultado la penetración epitelial y la penetración subsiguiente del endotelio vascular. [11] [14] El proceso de angioinvasión causa daño endotelial e induce una respuesta proinflamatoria, expresión de factor tisular y activación de la cascada de coagulación . [11] Esto resulta en trombosis intravascular e infarto tisular localizado ; sin embargo, la diseminación de los fragmentos de hifas suele ser limitada. [11] [14] La diseminación a través del torrente sanguíneo solo ocurre en individuos severamente inmunodeprimidos. [14]
Respuesta de hipoxia
Como es común con las células tumorales y otros patógenos, las hifas invasoras de A. fumigatus encuentran microambientes hipóxicos (niveles bajos de oxígeno, ≤ 1%) en el sitio de la infección en el organismo huésped. [15] [16] [17] La investigación actual sugiere que tras la infección, la necrosis y la inflamación causan daño tisular que disminuye las concentraciones de oxígeno disponible debido a una reducción local de la perfusión, el paso de líquidos a los órganos. En A. fumigatus específicamente, se ha encontrado que los metabolitos secundarios inhiben el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos que conducen al daño tisular, la inhibición de la reparación tisular y, en última instancia, microambientes hipóxicos localizados. [16] Actualmente se desconocen las implicaciones exactas de la hipoxia en la patogenia de los hongos; sin embargo, estos entornos con poco oxígeno se han asociado durante mucho tiempo con resultados clínicos negativos. Debido a las correlaciones significativas identificadas entre la hipoxia, las infecciones por hongos y los resultados clínicos negativos, los mecanismos por los cuales A. fumigatus se adapta en la hipoxia es un área de enfoque creciente para los nuevos objetivos farmacológicos.
Se ha demostrado que dos proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles altamente caracterizadas, SrbA y SrbB, junto con sus vías de procesamiento, afectan la aptitud de A. fumigatus en condiciones hipóxicas. El factor de transcripción SrbA es el regulador maestro en la respuesta de los hongos a la hipoxia in vivo y es esencial en muchos procesos biológicos, como la homeostasis del hierro, la resistencia a los fármacos antimicóticos azólicos y la virulencia. [18] En consecuencia, la pérdida de SrbA da como resultado una incapacidad para que A. fumigatus crezca en condiciones de bajo contenido de hierro, una mayor sensibilidad a los fármacos azólicos antifúngicos y una pérdida completa de virulencia en modelos de ratón IPA (aspergilosis pulmonar invasiva). [19] Los mutantes knockout de SrbA no muestran ningún signo de crecimiento in vitro en niveles bajos de oxígeno, lo que se cree que está asociado con la virulencia atenuada. La funcionalidad de SrbA en hipoxia depende de un proceso de escisión aguas arriba llevado a cabo por las proteínas RbdB, SppA y Dsc AE. [20] [21] [22] SrbA se escinde de un retículo endoplásmico que reside en una proteína precursora de 1015 aminoácidos a una forma funcional de 381 aminoácidos. La pérdida de cualquiera de las proteínas de procesamiento de SrbA anteriores da como resultado una copia disfuncional de SrbA y una pérdida subsiguiente del crecimiento in vitro en hipoxia, así como virulencia atenuada. Los estudios de inmunoprecipitación de cromatina con la proteína SrbA llevaron a la identificación de un segundo regulador de hipoxia, SrbB. [19] Aunque se sabe poco sobre el procesamiento de SrbB, este factor de transcripción también ha demostrado ser un actor clave en la virulencia y la respuesta a la hipoxia fúngica. [19] Al igual que SrbA, un mutante de desactivación de SrbB resultó en una pérdida de virulencia, sin embargo, no hubo una mayor sensibilidad hacia los fármacos antimicóticos ni una pérdida completa del crecimiento en condiciones hipóxicas (50% de reducción de SrbB en lugar de 100% de reducción de SrbA ). [19] [18] En resumen, tanto SrbA como SrbB han demostrado ser fundamentales en la adaptación de A. fumigatus en el hospedador mamífero.
Adquisición de nutrientes
Aspergillus fumigatus debe adquirir nutrientes de su entorno externo para sobrevivir y florecer dentro de su huésped. Se ha demostrado que muchos de los genes involucrados en tales procesos impactan la virulencia a través de experimentos que involucran mutación genética. Los ejemplos de absorción de nutrientes incluyen la de metales, nitrógeno y macromoléculas como péptidos. [12] [23]
Adquisición de hierro
El hierro es un cofactor necesario para muchas enzimas y puede actuar como catalizador en el sistema de transporte de electrones. A. fumigatus tiene dos mecanismos para la absorción de hierro, la adquisición de hierro reductor y la mediada por sideróforos . [25] [26] La adquisición de hierro reductor incluye la conversión de hierro del estado férrico (Fe +3 ) al ferroso (Fe +2 ) y la absorción posterior a través de FtrA, una permeasa de hierro . La mutación dirigida del gen ftrA no indujo una disminución de la virulencia en el modelo murino de invasión de A. fumigatus . Por el contrario, la mutación dirigida de sidA, el primer gen en la vía de biosíntesis de sideróforos, demostró que la captación de hierro mediada por sideróforos es esencial para la virulencia. [26] [27] La mutación de los genes de biosíntesis de sideróforos posteriores sidC, sidD, sidF y sidG dio como resultado cepas de A. fumigatus con disminuciones similares en la virulencia. [24] Estos mecanismos de absorción de hierro parecen funcionar en paralelo y ambos se regulan positivamente en respuesta a la falta de hierro. [26]
Asimilación de nitrógeno
Aspergillus fumigatus puede sobrevivir con una variedad de diferentes fuentes de nitrógeno , y la asimilación de nitrógeno es de importancia clínica, ya que se ha demostrado que afecta la virulencia. [23] [28] Las proteínas involucradas en la asimilación de nitrógeno están reguladas transcripcionalmente por el gen AfareA en A. fumigatus . La mutación dirigida del gen afareA mostró una disminución en el inicio de la mortalidad en un modelo de invasión de ratón. [28] La proteína RhbA regulada por Ras también se ha implicado en la asimilación de nitrógeno. Se encontró que RhbA estaba regulado positivamente en la transcripción después del contacto de A. fumigatus con células endoteliales humanas, y las cepas con mutación dirigida del gen rhbA mostraron una disminución del crecimiento en fuentes pobres de nitrógeno y una virulencia reducida in vivo . [29]
Proteinasas
El pulmón humano contiene grandes cantidades de colágeno y elastina , proteínas que permiten la flexibilidad de los tejidos. [30] Aspergillus fumigatus produce y secreta elastasas, proteasas que escinden la elastina para descomponer estos polímeros macromoleculares para su absorción. En 1984 se descubrió por primera vez una correlación significativa entre la cantidad de producción de elastasa y la invasión tisular. [31] También se ha descubierto que los aislados clínicos tienen una mayor actividad elastasa que las cepas ambientales de A. fumigatus . [32] Se han caracterizado varias elastasas, incluidas las de las familias de serina proteasa , aspártico proteasa y metaloproteasa . [33] [34] [35] [36] Sin embargo, la gran redundancia de estas elastasas ha dificultado la identificación de efectos específicos sobre la virulencia. [12] [23]
Respuesta de proteína desplegada
Varios estudios encontraron que la respuesta de la proteína desplegada contribuye a la virulencia de A. fumigatus . [37]
Metabolismo secundario
Metabolitos secundarios en el desarrollo de hongos
El ciclo de vida de los hongos filamentosos, incluido Aspergillus spp. consta de dos fases: una fase de crecimiento de hifas y una fase reproductiva ( esporulación ). El cambio entre las fases de crecimiento y reproducción de estos hongos está regulado en parte por el nivel de producción de metabolitos secundarios. [39] [40] Se cree que los metabolitos secundarios se producen para activar la esporulación y los pigmentos necesarios para las estructuras de esporulación. [41] [42] La señalización de la proteína G regula la producción de metabolitos secundarios. [43] La secuenciación del genoma ha revelado 40 genes potenciales implicados en la producción de metabolitos secundarios, incluidas las micotoxinas, que se producen en el momento de la esporulación. [44] [45]
Gliotoxina
La gliotoxina es una micotoxina capaz de alterar las defensas del huésped mediante inmunosupresión. Los neutrófilos son los principales objetivos de la gliotoxina. [46] [47] La gliotoxina interrumpe la función de los leucocitos al inhibir la migración y la producción de superóxido y causa apoptosis en los macrófagos. [48] La gliotoxina interrumpe la respuesta proinflamatoria mediante la inhibición de NF-κB . [49]
Regulación transcripcional de gliotoxina
LaeA y GliZ son factores de transcripción conocidos por regular la producción de gliotoxina. LaeA es un regulador universal de la producción de metabolitos secundarios en Aspergillus spp. [38] LaeA influye en la expresión del 9,5% del genoma de A. fumigatus , incluidos muchos genes de biosíntesis de metabolitos secundarios, como las péptidos sintetasas no ribosomales . [50] La producción de numerosos metabolitos secundarios, incluida la gliotoxina, se vio afectada en una cepa mutante de LaeA (ΔlaeA). [50] El mutante ΔlaeA mostró una mayor susceptibilidad a la fagocitosis de macrófagos y una menor capacidad para matar neutrófilos ex vivo . [47] Es probable que las toxinas reguladas por LaeA, además de la gliotoxina, tengan un papel en la virulencia, ya que la pérdida de producción de gliotoxina por sí sola no recapituló el patotipo hipovirulento de la ∆laeA. [50]
Tratamientos actuales para combatir las infecciones por A. fumigatus
Los tratamientos no invasivos actuales que se utilizan para combatir las infecciones por hongos consisten en una clase de medicamentos conocidos como azoles. Los fármacos azólicos como el voriconazol, el itraconazol y el imidazol matan los hongos al inhibir la producción de ergosterol, un elemento crítico de las membranas celulares de los hongos. Mecánicamente, estos fármacos actúan inhibiendo la enzima citocromo p450 fúngica conocida como 14α-desmetilasa. [51] Sin embargo, la resistencia de A. fumigatus a los azoles está aumentando, posiblemente debido al uso de bajos niveles de azoles en la agricultura. [52] [53] El modo principal de resistencia es a través de mutaciones en el gen cyp51a . [54] [55] Sin embargo, se han observado otros modos de resistencia que representan casi el 40% de la resistencia en aislados clínicos. [56] [57] [58] Junto con los azoles, existen otras clases de fármacos antifúngicos como los polienos y las equinocandinas. Aunque se ha demostrado que estos fármacos, en particular los azoles, combaten con éxito la patogénesis de A. fumigatus en huéspedes sanos y inmunodeprimidos, los nuevos objetivos farmacológicos son esenciales debido al aumento mundial de cepas de hongos resistentes a los fármacos. [59]
Galería
Fialoconidios de conidios de A. fumigatus
Colonia en placa de Petri
A. fumigatus aislado de suelo boscoso
Diapositiva de un cerebro de pavo infectado
Ver también
- Brote de meningitis en EE. UU. En 2012
- Aspergilosis broncopulmonar alérgica
- Aspergiloma
- Enfermedades de la abeja
- Fumagilina
- RodA
- Galactosaminogalactano
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enlaces externos
- Aparición de resistencia a los azólicos en Aspergillus fumigatus y propagación de un mecanismo de resistencia único. en SciVee
- The Aspergillus Trust Una organización benéfica registrada en el Reino Unido que se dedica a apoyar a los pacientes de la enfermedad de Aspergillus en todo el mundo y a la investigación de curas.
- The Fungal Research Trust
- Información de Aspergillus de DoctorFungus.org