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Gliotoxina
Fórmula esquelética de gliotoxina
Modelo de llenado de espacio de la molécula de gliotoxina
Nombres
Nombre IUPAC
(3 R , 6 S , 10a R ) -6-Hidroxi-3- (hidroximetil) -2-metil-2,3,6,10-tetrahidro-5a H -3,10a-epiditiopirazino [1,2- a ] indol-1,4-diona
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEMBL
ChemSpider
Tarjeta de información ECHA100.163.992 Edita esto en Wikidata
UNII
  • InChI=1S/C13H14N2O4S2/c1-14-10(18)12-5-7-3-2-4-8(17)9(7)15(12)11(19)13(14,6-16)21-20-12/h2-4,8-9,16-17H,5-6H2,1H3/t8-,9-,12+,13+/m0/s1 checkY
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  • Key: FIVPIPIDMRVLAY-RBJBARPLSA-N
  • O=C1N([C@@]2(SS[C@@]14N(C2=O)[C@H]3C(=C\C=C/[C@@H]3O)/C4)CO)C
Propiedades
C 13 H 14 N 2 O 4 S 2
Masa molar326,39  g · mol −1
AparienciaSólido de color blanco a amarillo claro
Densidad1,75 g / ml
Solubilidad en DMSOsoluble
Riesgos
Ficha de datos de seguridadMSDS de Fermentek
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
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Referencias de Infobox

La gliotoxina es una micotoxina que contiene azufre y pertenece a una clase de 2,5-dicetopiperazinas [1] de origen natural producidas por varias especies de hongos , especialmente los de origen marino. Es el miembro más prominente de las epipolythiopiperazines, una gran clase de productos naturales que presentan una dicetopiperazina con enlace di o polisulfuro. Estos compuestos altamente bioactivos han sido objeto de numerosos estudios dirigidos a nuevas terapias. [2] La gliotoxina se aisló originalmente de Gliocladium fimbriatum y recibió el nombre correspondiente. Es un metabolito de epipolythiodioxopiperazine.

Ocurrencia

El compuesto es producido por patógenos humanos como Aspergillus fumigatus , [3] y también por especies de Trichoderma y Penicillium . También se ha informado de gliotoxina en levaduras del género Candida , [4] pero los resultados de otros estudios han puesto en duda la producción de este metabolito por los hongos Candida . [5] [6]

Mecanismo de acción

Se sospecha que la gliotoxina es un factor de virulencia importante en el hongo Aspergillus . La gliotoxina posee propiedades inmunosupresoras que pueden suprimir y causar apoptosis en ciertas células del sistema inmunológico , incluidos neutrófilos , eosinófilos , granulocitos , macrófagos y timocitos . [7] Específicamente, los neutrófilos expuestos a gliotoxina liberan menos especies reactivas de oxígeno (ROS) y completan menos actividades fagocíticas . [8] También se cree que la gliotoxina interfiere conActivación de células T. [9] Además, la gliotoxina actúa como inhibidor de la farnesil transferasa . Inhibe de forma no competitiva la actividad similar a la quimotripsina del proteasoma 20S . [7]

La gliotoxina in vivo muestra actividad antiinflamatoria . Se investigó como antibiótico y antifúngico en la década de 1940 y como agente antiviral . [7] La gliotoxina inactiva muchas enzimas diferentes , incluido el factor nuclear κB (NF-κB), NADPH oxidasa y glutaredoxina . La inhibición de los cables NF-κB evita la liberación de citocinas y la inducción de la respuesta inflamatoria . [10]

Las propiedades inmunosupresoras de la gliotoxina se deben al puente disulfuro dentro de su estructura. Se producen interacciones entre las moléculas de azufre que forman el puente disulfuro y los grupos tiol contenidos en los residuos de cisteína . La gliotoxina actúa bloqueando los residuos de tiol en la membrana celular . [7] La gliotoxina también activa a un miembro de la familia Bcl-2 llamado Bak para mediar la apoptosis celular. Bak activado provoca la liberación de ROS, que forman poros dentro de la membrana mitocondrial . Estos poros permiten la liberación de citocromo C y AIF., que inician la apoptosis dentro de la célula. [9]

Biosíntesis

En Aspergillus fumigatus , las enzimas necesarias para la biosíntesis de gliotoxina están codificadas en 13 genes dentro del grupo de genes gli. Cuando se activa este grupo de genes , estas enzimas median en la producción de gliotoxina a partir de residuos de serina y fenilalanina . [10]

Enzimas involucradas en la biosíntesis (en orden de actividad) [10]

GliZ: factor de transcripción que regula la expresión del grupo de genes gli
GliP: facilita la formación de ciclo-fenilalanil-serina intermedio a partir de serina y
residuos de fenilalanina
GliC: agrega un grupo hidroxilo al carbono alfa del residuo de fenilalanina en el
intermedio de ciclo-fenilalanil-serina
GliG: glutatión S-transferasa (GST) que agrega dos moléculas de glutatión formando una
intermedio bis-glutatiónilado
GliK: gamma-glutamil transferasa que elimina los restos gamma-glutamil de
adiciones de glutatión
GliN: agrega un grupo metilo al nitrógeno para formar el intermedio ditiol gliotoxina
GliT: oxidorreductasa que media el cierre del puente disulfuro
Conversión de ditiol gliotoxina en gliotoxina por la enzima GliT.
GliA: Facilitador principal Transportador de superfamilia que secreta gliotoxina a través de la membrana celular
Las enzimas GliJ, GliI, GliF y GliH son necesarias para la biosíntesis, pero se desconoce su función exacta.

Regulación de la biosíntesis

Algunas moléculas de gliotoxina no son secretadas por GliA y permanecen en la célula. Esta gliotoxina intracelular activa el factor de transcripción GliZ, facilitando la expresión del grupo de genes gli , y una enzima llamada GtmA. GtmA actúa como un regulador negativo para la biosíntesis de gliotoxina al agregar grupos metilo a los dos residuos de azufre en el intermedio ditiol gliotoxina. Estas adiciones previenen la formación del puente disulfuro por GliT, inhibiendo la formación de gliotoxina. [10]

Exposición y efectos sobre la salud

Exposición ambiental

La exposición a especies de hongos que secretan gliotoxina es común porque las esporas del hongo Aspergillus transportadas por el aire son ubicuas en muchos ambientes. La exposición ambiental regular no suele causar enfermedades, pero puede causar infecciones graves en personas inmunodeprimidas o en quienes padecen enfermedades respiratorias crónicas. Las infecciones causadas por el hongo Aspergillus se denominan aspergilosis . Existen muchos tipos de aspergilosis, pero las infecciones suelen afectar los pulmones o los senos nasales . [11]

Se ha planteado la hipótesis de que la gliotoxina es un factor de virulencia importante en Aspergillus fumigatus . [10] Los experimentos han demostrado que la gliotoxina se aísla en las concentraciones más altas de Aspergillus fumigatus en comparación con otras especies de Aspergillus . Esta especie de hongo es la causa más común de aspergilosis en humanos. La gliotoxina es también la única toxina que se ha aislado del suero de pacientes que padecen aspergilosis invasiva. Estos resultados sugieren un vínculo entre la secreción de gliotoxina y la patogenicidad fúngica . [12]

Si bien no existen datos suficientes para vincular definitivamente la exposición crónica a gliotoxina con el desarrollo de cáncer, la exposición crónica a otros agentes inmunosupresores se ha relacionado con el desarrollo de linfomas y tumores mamarios . Las personas que toman medicamentos inmunosupresores o con exposición previa o actual a la radiación de quimioterapia tienen un mayor riesgo de desarrollar estos tumores. [13]

Exposición clínica

La gliotoxina es tóxica si se ingiere o inhala y puede causar irritación de la piel y los ojos si se expone a estas áreas. La vía oral LD 50 de gliotoxina es de 67 mg / kg. Los síntomas agudos de la gliotoxina comienzan rápidamente después de la ingestión . [13]

Referencias

  1. ^ Borthwick AD (2012). "2,5-Diketopiperazines: síntesis, reacciones, química medicinal y productos naturales bioactivos". Revisiones químicas . 112 (7): 3641–3716. doi : 10.1021 / cr200398y . PMID  22575049 .
  2. ^ Jiang, C.-S .; Muller, WEG; Schroder, HC; Guo, Y.-W. (2012). "Metabolitos de organismos marinos que contienen disulfuro y multisulfuro". Chem. Rev . 112 (4): 2179–2207. doi : 10.1021 / cr200173z . PMID 22176580 . 
  3. ^ Scharf DH, Heinekamp T, Remme N, Hortschansky P, Brakhage AA, Hertweck C (2012). "Biosíntesis y función de la gliotoxina en Aspergillus fumigatus". Appl Microbiol Biotechnol . 93 (2): 467–72. doi : 10.1007 / s00253-011-3689-1 . PMID 22094977 . S2CID 689907 .  
  4. ^ Shah, Darshana T .; Larsen, Bryan (1991). "Los aislados clínicos de levadura producen una sustancia similar a la gliotoxina". Micopatología . 116 (3): 203–8. doi : 10.1007 / BF00436836 . PMID 1724551 . S2CID 12919491 .  
  5. ^ Kupfahl C, Ruppert T, Dietz A, Geginat G, Hof H (2007). "Especies de Candida no producen el metabolito secundario inmunosupresor gliotoxina in vitro" . Res levadura FEMS . 7 (6): 986–92. doi : 10.1111 / j.1567-1364.2007.00256.x . PMID 17537180 . 
  6. ^ Kosalec I, Puel O, Delaforge M, Kopjar N, Antolovic R, Jelic D, Matica B, Galtier P, Pepeljnjak S (2010). "Aislamiento y citotoxicidad de metabolitos de bajo peso molecular de Candida albicans". Frente Biosci . 13 (13): 6893–904. doi : 10.2741 / 3197 . PMID 18508703 . 
  7. ↑ a b c d McDougall, JK (1969). "Acción antiviral de la gliotoxina". Archiv für die gesamte Virusforschung . 27 (2–4): 255–267. doi : 10.1007 / BF01249648 . PMID 4313024 . S2CID 7184381 .  
  8. ^ Kwon-Chung, Kyung J .; Sugui, Janyce A. (2009). "¿Qué sabemos sobre el papel de la gliotoxina en la patobiología de Aspergillus fumigatus?" . Micología médica . 47 : S97-103. doi : 10.1080 / 13693780802056012 . PMC 2729542 . PMID 18608908 .  
  9. ↑ a b Pardo, Julian; Urban, Christin; Gálvez, Eva M .; Ekert, Paul G .; Müller, Uwe; Kwon-Chung, junio; Lobigs, Mario; Müllbacher, Arno; Wallich, Reinhard; Borner, Christoph; Simon, Markus M. (2006). "La proteína mitocondrial Bak es fundamental para la apoptosis inducida por gliotoxina y un factor crítico del huésped de la virulencia de Aspergillusfumigatus en ratones" . The Journal of Cell Biology . 174 (4): 509–19. doi : 10.1083 / jcb.200604044 . PMC 2064257 . PMID 16893972 .  
  10. ↑ a b c d e Dolan, Stephen K .; o'Keeffe, Grainne; Jones, Gary W .; Doyle, Sean (2015). "La resistencia no es en vano: biosíntesis de gliotoxina, funcionalidad y utilidad" (PDF) . Tendencias en microbiología . 23 (7): 419-28. doi : 10.1016 / j.tim.2015.02.005 . PMID 25766143 .  
  11. ^ El sitio web de la aspergilosis. (Dakota del Norte). Sitio web de Aspergillus y aspergilosis. Obtenido el 8 de mayo de 2017 de http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2
  12. ^ Dagenais, TRT; Keller, NP (2009). "Patogenia de Aspergillus fumigatus en aspergilosis invasiva" . Revisiones de microbiología clínica . 22 (3): 447–65. doi : 10.1128 / cmr.00055-08 . PMC 2708386 . PMID 19597008 .  
  13. ^ a b "Ficha de datos de seguridad: gliotoxina" (PDF) .

Lectura adicional

  • Mullbacher, A .; Waring, P .; Eichner, RD (1985). "Identificación de un agente en cultivos de Aspergillus fumigatus que muestra actividad antifagocítica e inmunomoduladora in vitro" . Microbiología . 131 (5): 1251-1258. doi : 10.1099 / 00221287-131-5-1251 . PMID  2410548 .
  • Shah, Darshana T .; Larsen, Bryan (1991). "Los aislados clínicos de levadura producen una sustancia similar a la gliotoxina". Micopatología . 116 (3): 203-208. doi : 10.1007 / BF00436836 . PMID  1724551 . S2CID  12919491 .
  • Jones, RW; Hancock, JG (1988). "Mecanismo de acción de la gliotoxina y factores que median la sensibilidad a la gliotoxina" . Microbiología . 134 (7): 2067-2075. doi : 10.1099 / 00221287-134-7-2067 .
  • Schweizer, Matthias; Richter, Christoph (1994). "La gliotoxina estimula la liberación de Ca2 + de las mitocondrias intactas del hígado de rata". Bioquímica . 33 (45): 13401-13405. doi : 10.1021 / bi00249a028 . PMID  7524661 .
  • Scharf, Daniel H .; Brakhage, Axel A .; Mukherjee, Prasun K. (2016). "Gliotoxina - ¿perdición o bendición?" . Microbiología ambiental . 18 (4): 1096-1109. doi : 10.1111 / 1462-2920.13080 . PMID  26443473 .
  • Puri, Alka; Ahmad, Ajaz; Panda, Bibhu Prasad (2009). "Desarrollo de un método de diagnóstico basado en HPTLC para la aspergilosis invasiva". Cromatografía biomédica . 24 (8): 887–92. doi : 10.1002 / bmc.1382 . PMID  20033890 .