Las auroras quinasas regulan el tránsito del ciclo celular desde G2 a través de la citocinesis y, por lo tanto, son dianas en la terapia contra el cáncer . [1] Hay tres genes de aurora quinasa de mamíferos , que codifican aurora A, B y C. La investigación intensa se ha centrado en la aurora A y B, ya que parecen desempeñar un papel en la oncogénesis [2] con la aurora A identificada como una susceptibilidad tumoral de baja penetrancia gen en ratones y humanos. [3] Las auroras quinasas podrían ser objetivos potenciales para nuevos inhibidores de enzimas de molécula pequeña .
Un nuevo enfoque para inhibir el crecimiento del cáncer que muestra una gran promesa para el desarrollo de fármacos basados en la estructura se dirige a las enzimas centrales para la mitosis celular . [4] Las auroras quinasas, llamadas así porque los husos mitóticos dispersos generados por formas mutantes se asemejan a las auroras boreales , han ganado mucha atención como posibles dianas de fármacos contra el cáncer. [5] [6] Las enzimas Aurora son particularmente importantes porque están involucradas en un camino directo al nucleosoma al fosforilar la histona H3. [7] [8] Además, se sabe que las quinasas Aurora son oncogénicasy sobreexpresado en varias formas de crecimiento canceroso, incluyendo tumores de leucemia , cáncer de colon, cáncer de próstata [9] y cáncer de mama [10] . [11]
Hasta el momento se han descrito tres inhibidores de la aurora-cinasa: ZM447439 , [12] hesperadina [13] [14] y VX-680 . El último está en etapas avanzadas (ensayo clínico de Fase II ) de un desarrollo de fármaco conjunto por VX-680 de Vertex Pharmaceuticals (Sausville, 234, publicado por última vez el 18/12/06) y Merck & Co. , [15] aunque el El ensayo clínico de fase II se suspendió en noviembre de 2007 debido a la prolongación del intervalo QT observada en un paciente en el ensayo de fase I.
Se ha determinado la estructura y el sitio activo del complejo Aurora-2-adenosina. [16] La bisagra (amarillo), el bucle rico en glicina (azul) y el bucle de activación (rojo) son características clave del plegamiento de la proteína quinasa involucrado en la unión de la adenosina . Los átomos de la columna vertebral de la proteína de los residuos Glu-211, Ala-213 en la región bisagra de Aurora-2 y la cadena lateral del residuo Trp-277, ubicado en el bucle de activación, se unen a la adenosina a través de enlaces de hidrógeno específicos . No hay enlaces de hidrógeno entre los grupos 2'-OH o 3'-OH de la ribosa .fracción y Aurora-2. Los residuos Lys-162 y Asp-274 son esenciales para la actividad de la quinasa Aurora-2, pero no se unen por puente de hidrógeno como se ve en las estructuras cristalinas de varias otras proteínas quinasas. [ cita requerida ]