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Buspirona , el ansiolítico de azapirona prototípico, que contiene azaspirodecanodiona y pirimidinilpiperazina unidas a través de una cadena de butilo .

Las azapironas son una clase de fármacos que se utilizan como ansiolíticos , antidepresivos y antipsicóticos . [1] [2] [3] [4] Se utilizan comúnmente como complementos de otros antidepresivos , como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). [5] [6] [7] [8] [9] [10]

Usos médicos [ editar ]

Las azapironas han mostrado beneficios en la ansiedad general [11] y aumentan los ISRS en la ansiedad social [12] y la depresión. [13] La evidencia no es clara para el trastorno de pánico [14] y los trastornos gastrointestinales funcionales . [15]

Efectos secundarios [ editar ]

Los efectos secundarios de las azapironas pueden incluir mareos , dolores de cabeza , inquietud , náuseas y diarrea . [4] [16]

Las azapironas tienen efectos adversos más tolerables que muchos otros ansiolíticos disponibles, como las benzodiazepinas o los ISRS. A diferencia de las benzodiazepinas, las azapironas carecen de potencial de abuso y no son adictivas , no causan deterioro cognitivo / de la memoria ni sedación , y no parecen inducir una tolerancia apreciable o dependencia física . Sin embargo, las azapironas se consideran menos eficaces y su inicio es lento para controlar los síntomas. [17]

Lista de azapironas [ editar ]

Las azapironas incluyen los siguientes agentes: [18]

Ansiolíticos
  • Alnespirona (S-20,499)
  • Binospirona (MDL-73,005)
  • Buspirona (Buspar)
  • Enilospirona ( CERM -3,726)
  • Eptapirona (F-11,440)
  • Gepirona (Ariza, Variza)
  • Ipsapirona (TVX-Q-7,821)
  • Revospirona (BAY-VQ-7,813)
  • Tandospirona (Sediel)
  • Zalospirona (WY-47,846)
Antipsicóticos
  • Perospirona (Lullan)
  • Tiospirona (BMY-13,859)
  • Umespirona (KC-9,172)

La tandospirona también se ha utilizado para aumentar los antipsicóticos en Japón, ya que mejora los síntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia . [19] La buspirona también se está investigando para este propósito. [20] [21] La gepirona se abandonó después del rechazo de la FDA.

Química [ editar ]

La buspirona se clasificó originalmente como una azaspirodecanodiona , abreviada a azapirona o azaspirona debido al hecho de que su estructura química contenía este resto , y otros fármacos con estructuras similares también se etiquetaron como tales. Sin embargo, a pesar de que todos se llaman azapironas, no todos contienen en realidad el componente de azapirodecanodiona y, de hecho, la mayoría no lo contiene o contiene una variación del mismo. Además, muchas azapironas también son pirimidinilpiperazinas , aunque nuevamente esto no se aplica a todas.

Los fármacos clasificados como azapironas pueden identificarse por su sufijo - espirona o - pirona . [22]

Farmacología [ editar ]

Farmacodinámica [ editar ]

A nivel farmacológico , las azapironas poseen actividad variable en los siguientes receptores : [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30]

  • Receptor 5-HT 1A (como agonistas parciales o totales )
  • Receptor 5-HT 2A (como agonistas inversos )
  • Receptor D 2 (como antagonistas o agonistas parciales)
  • Receptor α 1 -adrenérgico (como antagonistas)
  • Receptor α 2 -adrenérgico (como antagonistas)

También se han demostrado acciones en los receptores D 4 , 5-HT 2C , 5-HT 7 y sigma para algunas azapironas. [31] [32] [33] [34]

Si bien algunas de las propiedades enumeradas, como el bloqueo de 5-HT 2A y D 2 , pueden ser útiles en ciertas indicaciones, como en el tratamiento de la esquizofrenia (como con la perospirona y la tiospirona), todas ellas, excepto el agonismo de 5-HT 1A, son generalmente indeseables en ansiolíticos y solo contribuyen a los efectos secundarios . Como resultado, ha comenzado un mayor desarrollo para llevar al mercado agentes ansiolíticos más selectivos . Un ejemplo de esta iniciativa es la gepirona, que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en Estados Unidos para el tratamiento de la depresión mayor y el trastorno de ansiedad generalizada.. Otro ejemplo es la tandospirona, que ha sido autorizada en Japón para el tratamiento de la ansiedad y como complemento de los antidepresivos para la depresión.

Los agonistas parciales del receptor 5-HT 1A han demostrado eficacia contra la depresión en estudios con roedores y ensayos clínicos en humanos. [35] [36] [37] [38] Sin embargo, desafortunadamente, su eficacia es limitada y solo son antidepresivos relativamente leves. En lugar de usarse como tratamientos de monoterapia, se emplean más comúnmente como aumentos de antidepresivos serotoninérgicos como los ISRS. [6] [7] [8] [9] [10] Se ha propuesto que la alta actividad intrínseca en 5-HT 1Areceptores postsinápticos es necesaria para beneficios terapéuticos máximos para venir a la prominencia, y como resultado, la investigación ha comenzado en azapironas que actúan como 5-HT 1A de los receptores de los agonistas completos como alnespirona y eptapirone. [39] [40] [41] [42] De hecho, en estudios preclínicos , la eptapirona produce fuertes efectos antidepresivos que superan los de dosis incluso altas de imipramina y paroxetina . [39] [40] [41] [42]

Comparación de perfiles de encuadernación [ editar ]

Las afinidades de las azapironas para Neurotransmisores Sitios de Unión (K i , nM) [23]
Sitio de uniónBuspironaGepironaIpsapironaTandospirona
5-HT 1A20 ± 370 ± 107,9 ± 227 ± 5
5-HT 1B> 100.000> 100.000> 100.000> 100.000
5-HT 1D> 100.000> 100.00033 000 ± 8 000> 100.000
5-HT 2A1.300 ± 4003000 ± 506.400 ± 4.0001.300 ± 200
5-HT 2C1.100 ± 2005.000 ± 7005.000 ± 1.0002600 ± 60
SERT---> 100.000
D 133.000 ± 1.000> 100.00015.000 ± 2.00041.000 ± 10.000
D 2240 ± 502.200 ± 2001.900 ± 2001.700 ± 300
α 1 -adrenérgico1.000 ± 4002,300 ± 30040 ± 71.600 ± 80
α 2 -Adrenérgico6.000 ± 7001.600 ± 2001.900 ± 5001.900 ± 400
β-adrenérgico8.800 ± 1.000> 100.000> 100.000> 100.000
mACh38.000 ± 5.000> 100.00049 000 ± 5 000> 100.000
GABA A / BDZ> 100.000> 100.000> 100.000> 100.000

Farmacocinética [ editar ]

Azapironas están mal, pero sin embargo apreciablemente absorbidos y tienen un rápido inicio de acción , pero sólo tienen muy cortas vidas medias que van desde 1-3 horas. Como resultado, deben administrarse 2-3 veces al día. La única excepción a esta regla es la umespirona, que tiene una duración muy prolongada con una dosis única que dura hasta 23 horas. [43] Desafortunadamente, la umespirona no se ha comercializado. Aunque nunca se produjo comercialmente, Bristol-Myers Squibb solicitó una patente el 28 de octubre de 1993 y recibió la patente el 11 de julio de 1995 para una formulación de buspirona de liberación prolongada. [44] Una versión extendida La formulación de gepirona está actualmente en desarrollo y si se aprueba, debería ayudar a mejorar este problema.

El metabolismo de las azapironas ocurre en el hígado y se excretan en la orina y las heces . Un metabolito común de varias azapironas que incluyen buspirona , gepirona , ipsapirona , revospirona y tandospirona es la 1- (2-pirimidinil) piperazina (1-PP). [45] [46] [47] 1-PP posee acciones de agonista parcial 5-HT 1A y antagonista α 2 -adrenérgico y probablemente contribuya en general principalmente a los efectos secundarios. [45] [46] [48]

Referencias [ editar ]

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