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Rasagilina
Rasagiline2DCSD.svg
Rasagiline3DanJ.gif
Datos clinicos
Nombres comercialesAzilect, Azipron, otros
Otros nombresVP-1012, N-propargil-1 (R) -aminoindan [1]
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa606017
Datos de licencia
Categoría de embarazo
  • AU : B3
Vías de administraciónOral
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
  • AU : S4 (solo con receta)
  • CA : solo ℞
  • Reino Unido : POM (solo con receta)
  • EE . UU . : solo ℞
  • UE : solo con receta
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad36%
Enlace proteico88 - 94%
MetabolismoHígado ( mediado por CYP1A2 )
Vida media de eliminación3 horas [ cita requerida ]
ExcreciónRiñón y heces
Identificadores
  • ( R ) - N - (prop-2-inil) -2,3-dihidro- 1H -inden-1-amina
Número CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEMBL
Ligando PDB
Tablero CompTox ( EPA )
Datos químicos y físicos
FórmulaC 12 H 13 N
Masa molar171,243  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C # CCN [C @ H] 2c1ccccc1CC2
  • EnChI = 1S / C12H13N / c1-2-9-13-12-8-7-10-5-3-4-6-11 (10) 12 / h1,3-6,12-13H, 7-9H2 / t12- / m1 / s1 chequeY
  • Clave: RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N chequeY
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

La rasagilina ( Azilect, Azipron ) es un inhibidor irreversible de la monoamino oxidasa-B [2] que se usa como monoterapia para tratar los síntomas en la enfermedad de Parkinson temprana o como terapia complementaria en casos más avanzados. [3]

La forma racémica de la droga fue inventada por Aspro Nicholas a principios de la década de 1970. Moussa BH Youdim lo identificó como un fármaco potencial para la enfermedad de Parkinson, y trabajando con colaboradores en Technion - Instituto de Tecnología de Israel en Israel y la compañía farmacéutica Teva Pharmaceutical , identificó el isómero R como la forma activa del fármaco. [4] Teva lo lanzó al mercado en asociación con Lundbeck en Europa y Eisai en los EE. UU. Y en otros lugares. Fue aprobado en Europa en 2005 y en EE. UU. En 2006.

Uso médico La rasagilina se usa para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson tanto sola como en combinación con otros medicamentos. Ha demostrado eficacia tanto en el Parkinson temprano como en el avanzado, y parece ser especialmente útil para tratar síntomas no motores como la fatiga. [5] [6] [7]

La rasagilina no se ha probado en mujeres embarazadas y está en la categoría C de embarazo en los EE. UU. [7]

Efectos secundarios [ editar ]

La etiqueta de la FDA contiene advertencias de que este medicamento puede causar severa hipertensión o hipotensión , puede hacer que la gente con sueño, puede hacer que el control motor peor en algunas personas, pueden causar alucinaciones y psicosis similares a la conducta, puede causar trastorno de control de impulsos , pueden aumentar el riesgo de melanoma , y al retirarse puede causar fiebre alta o confusión. [7]

Los efectos secundarios cuando el medicamento se toma solo incluyen síntomas similares a los de la gripe, dolor en las articulaciones, depresión, malestar estomacal, dolor de cabeza, mareos e insomnio. Cuando se toma con L-DOPA , los efectos secundarios incluyen aumento de los problemas de movimiento, lesiones accidentales, caídas repentinas de la presión arterial, dolor e hinchazón de las articulaciones, sequedad de boca, erupción cutánea, sueños anormales y problemas digestivos como vómitos, pérdida de apetito, pérdida de peso, dolor abdominal. , náuseas, estreñimiento. [7] Cuando se toma con medicamentos para el Parkinson que no sean L-DOPA, los efectos secundarios incluyen edema periférico, caídas, dolor en las articulaciones, tos e insomnio. [7]

Interacciones [ editar ]

Las personas que toman meperidina , tramadol , metadona , propoxifeno , dextrometorfano , hierba de San Juan , ciclobenzaprina u otro inhibidor de la MAO no deben tomar rasagilina. [7]

La etiqueta del medicamento de la FDA contiene una advertencia del riesgo de síndrome serotoninérgico cuando se usa rasagilina con antidepresivos o con meperidina . [7] Sin embargo, el riesgo parece ser bajo, según un estudio retrospectivo multicéntrico en 1504 personas, que buscó el síndrome serotoninérgico en personas con EP que fueron tratadas con rasagilina más antidepresivos, rasagilina sin antidepresivos o antidepresivos más medicamentos para el Parkinson distintos de rasagilina o selegilina; no se identificaron casos. [5]

Existe riesgo de psicosis o comportamiento extraño si se usa rasagilina con dextrometorfano y existe riesgo de inhibición no selectiva de la MAO y crisis hipertensiva si se usa rasagilina con otros inhibidores de la MAO . [7]

Química [ editar ]

Rasagilina es molecularmente un propargil amina derivada. [8] La forma introducida en el mercado por Teva y sus socios es la sal mesilato, y fue designada químicamente como: 1H-inden-1-amina-2,3-dihidro-N-2-propinil- (1R) -metanosulfonato. [7]

Farmacología [ editar ]

Mecanismo de acción [ editar ]

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte de las células que producen dopamina , un neurotransmisor . Una enzima llamada monoamino oxidasa (MAO) descompone los neurotransmisores. MAO tiene dos formas, MAO-A y MAO-B . MAO-B descompone la dopamina . La rasagilina previene la descomposición de la dopamina al unirse irreversiblemente a MAO-B. Por lo tanto, la dopamina está más disponible, compensando de alguna manera las cantidades disminuidas producidas en el cerebro de las personas con Parkinson. [5]

La selegilina fue el primer inhibidor selectivo de MAO-B. Se metaboliza en parte a levometanfetamina (l-metanfetamina), uno de los dos enantiómeros de la metanfetamina , in vivo . [9] [10] Si bien estos metabolitos pueden contribuir a la capacidad de la selegilina para inhibir la recaptación de los neurotransmisores dopamina y norepinefrina , también se han asociado con hipotensión ortostática y alucinaciones en algunas personas. [10] [11] [12] La rasagilina se metaboliza en 1 ( R) -aminoindan que no tiene características similares a las de las anfetaminas [13] y tiene propiedades neuroprotectoras en células y en modelos animales. [14]

Es selectivo para MAO tipo B sobre el tipo A por un factor de catorce. [15]

Metabolismo [ editar ]

La rasagilina se degrada a través de CYP1A2 , [16] parte de la ruta metabólica del citocromo P450 en el hígado . Está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática y su uso debe monitorizarse cuidadosamente en pacientes que tomen otros fármacos que alteren la eficacia normal de esta vía metabólica. [7]

Historia [ editar ]

La rasagilina racémica fue descubierta y patentada por Aspro Nicholas en la década de 1970 como fármaco candidato para el tratamiento de la hipertensión . [17]

Moussa Youdim, un bioquímico, participó en el desarrollo de selegilina como fármaco para el Parkinson, en colaboración con Peter Reiderer. Quería encontrar un compuesto similar que tuviera menos efectos secundarios, y alrededor de 1977, más o menos al mismo tiempo que se mudó de Londres a Haifa para unirse a la facultad de Technion , notó que la rasagilina podría potencialmente ser un compuesto de ese tipo. [18] Llamó a ese compuesto, AGN 1135. [19]

En 1996, Youdim, en colaboración con científicos de Technion y los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . , Y utilizando compuestos desarrollados con Teva Pharmaceutical , publicó un artículo en el que los autores escribieron que se inspiraron en la naturaleza racémica del deprenyl y la mayor actividad de uno. de sus esteroides, L-deprenilo, que se convirtió en selegilina , para explorar las cualidades de los isómeros del compuesto Aspro, y encontraron que el isómero R tenía casi toda la actividad; este es el compuesto que se convirtió en rasagilina. [19] Llamaron a la sal mesilato del isómero R TVP-1012 ya la sal clorhidrato, TVP-101. [19]

Teva y Technion presentaron solicitudes de patente para este compuesto racémicamente puro, métodos para fabricarlo y métodos para usarlo para tratar el Parkinson y otros trastornos, y Technion finalmente asignó sus derechos a Teva. [20]

Teva comenzó a desarrollar rasagilina, y en 1999 se encontraba en ensayos de Fase III y se asoció con Lundbeck en la que Lundbeck acordó compartir los costos y obtuvo el derecho conjunto para comercializar el medicamento en Europa. [21] En 2003, Teva se asoció con Eisai , dándole a Eisai el derecho de comercializar conjuntamente el medicamento para la enfermedad de Parkinson en los EE. UU. Y de desarrollar y comercializar conjuntamente el medicamento para la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurológicas. [22]

Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos para el Parkinson en 2005 [14] y en los EE. UU. En 2006. [8] : 255

Investigación [ editar ]

Se probó la eficacia de la rasagilina en personas con atrofia multisistémica en un gran ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego de modificación de la enfermedad; la droga falló. [23]

Teva realizó ensayos clínicos para intentar demostrar que la rasagilina no solo trataba los síntomas, sino que era un fármaco modificador de la enfermedad, que en realidad prevenía la muerte de las neuronas dopaminérgicas que caracterizan la enfermedad de Parkinson y ralentizaba la progresión de la enfermedad. Llevaron a cabo dos ensayos clínicos, denominados TEMPO y ADAGIO, para intentar demostrarlo. El comité asesor de la FDA rechazó su afirmación en 2011, diciendo que los resultados del ensayo clínico no probaban que la rasagilina fuera neuroprotectora. La razón principal fue que en uno de los ensayos, la dosis más baja fue eficaz para ralentizar la progresión, pero la dosis más alta no lo fue, y esto no tenía sentido a la luz de la farmacología dosis-respuesta estándar . [24] [25]

Ver también [ editar ]

  • Selegilina
  • Ladostigil

Referencias [ editar ]

  1. ^ Akao Y, Maruyama W, Yi H, Shamoto-Nagai M, Youdim MB, Naoi M (junio de 2002). "Un fármaco contra la enfermedad de Parkinson, N-propargil-1 (R) -aminoindan (rasagilina), mejora la expresión de bcl-2 anti-apoptótico en células SH-SY5Y dopaminérgicas humanas". Cartas de neurociencia . 326 (2): 105–8. doi : 10.1016 / s0304-3940 (02) 00332-4 . PMID  12057839 . S2CID  29736753 .
  2. ^ Oldfield V, Keating GM, Perry CM (2007). "Rasagilina: una revisión de su uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson". Drogas . 67 (12): 1725–47. doi : 10.2165 / 00003495-200767120-00006 . PMID 17683172 . 
  3. ^ Gallagher DA, Schrag A (2008). "Impacto de los tratamientos farmacológicos más nuevos en la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Parkinson". Medicamentos para el SNC . 22 (7): 563–86. doi : 10.2165 / 00023210-200822070-00003 . PMID 18547126 . S2CID 29707067 .  
  4. ^ Lakhan SE (julio de 2007). "De un experto en enfermedad de Parkinson: rasagilina y el futuro de la terapia" (PDF) . Neurodegeneración molecular . 2 (1): 13. doi : 10.1186 / 1750-1326-2-13 . PMC 1929084 . PMID 17617893 .   
  5. ↑ a b c Stocchi F, Fossati C, Torti M (2015). "Rasagilina para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson: una actualización". Opinión de expertos sobre farmacoterapia . 16 (14): 2231–41. doi : 10.1517 / 14656566.2015.1086748 . PMID 26364897 . S2CID 6823552 .  
  6. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (septiembre de 2015). "Avances terapéuticos en atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva". Trastornos del movimiento . 30 (11): 1528–38. doi : 10.1002 / mds.26334 . PMID 26227071 . S2CID 30312372 .  
  7. ^ a b c d e f g h i j Etiqueta de información de prescripción de Azilect revisada por última vez en mayo de 2014
  8. ^ a b Richard B. Silverman, Mark W. Holladay. La química orgánica del diseño de fármacos y la acción de los fármacos, 3ª edición. Prensa académica, 2014 ISBN 9780123820310 
  9. ^ Engberg G, Elebring T, Nissbrandt H (noviembre de 1991). "Deprenyl (selegilina), un inhibidor selectivo de MAO-B con metabolitos activos; efectos sobre la actividad locomotora, neurotransmisión dopaminérgica y tasa de activación de las neuronas de dopamina nigral". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 259 (2): 841–7. PMID 1658311 . 
  10. ↑ a b Lemke TL, Williams DA, eds. (2012). Principios de química medicinal de Foye . Lippincott Williams y Wilkins. pag. 434. ISBN 978-1609133450.
  11. ^ Bar Am O, Amit T, Youdim MB (enero de 2004). "Contrastando las acciones neuroprotectoras y neurotóxicas de los respectivos metabolitos de los fármacos anti-Parkinson rasagilina y selegilina". Cartas de neurociencia . 355 (3): 169–72. doi : 10.1016 / j.neulet.2003.10.067 . PMID 14732458 . S2CID 20471004 .  
  12. ↑ Yasar S, Goldberg JP, Goldberg SR (1 de enero de 1996). "¿Son los metabolitos de la l-deprenil (selegilina) útiles o nocivos? Indicaciones de la investigación preclínica". Revista de transmisión neuronal. Supplementum . 48 : 61–73. doi : 10.1007 / 978-3-7091-7494-4_6 . ISBN 978-3-211-82891-5. PMID  8988462 .
  13. ^ Chen JJ, Swope DM (agosto de 2005). "Farmacología clínica de rasagilina: una nueva propargilamina de segunda generación para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson" . Revista de farmacología clínica . 45 (8): 878–94. doi : 10.1177 / 0091270005277935 . PMID 16027398 . S2CID 24350277 . Archivado desde el original el 11 de julio de 2012 . Consultado el 18 de agosto de 2008 .  
  14. ↑ a b Schapira A, Bate G, Kirkpatrick P (agosto de 2005). "Rasagilina". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 4 (8): 625–6. doi : 10.1038 / nrd1803 . PMID 16106586 . 
  15. ^ Binda C, Hubálek F, Li M, Herzig Y, Sterling J, Edmondson DE, Mattevi A (diciembre de 2005). "Unión de inhibidores relacionados con rasagilina a monoamino oxidasas humanas: un análisis cinético y cristalográfico" . Revista de Química Medicinal . 48 (26): 8148–54. doi : 10.1021 / jm0506266 . PMC 2519603 . PMID 16366596 .  
  16. ^ Lecht S, Haroutiunian S, Hoffman A, Lazarovici P (junio de 2007). "Rasagilina - un nuevo inhibidor de la MAO B en la terapia de la enfermedad de Parkinson" . Terapéutica y Gestión de Riesgos Clínicos . 3 (3): 467–74. PMC 2386362 . PMID 18488080 .  
  17. ^ US 3.513.244 . Véase la patente de EE.UU. 5453446 , líneas 50-60. La patente de EE. UU. 5453446 fue la patente en cuestión en Teva v Watson , consulte la página 2
  18. ^ Sielg-Itzkovich J (13 de noviembre de 2010). "Fabricación de armaduras para el cerebro" . The Jerusalem Post .
  19. ↑ a b c Finberg JP, Lamensdorf I, Commissiong JW, Youdim MB (1996). "Farmacología y propiedades neuroprotectoras de la rasagilina". Revista de transmisión neuronal. Supplementum . 48 : 95-101. doi : 10.1007 / 978-3-7091-7494-4_9 . PMID 8988465 . 
  20. ^ Teva v Watson , consulte la página 2
  21. ^ Kupsch A (mayo de 2002). "Rasagilina. Teva Pharmaceutical". Opinión actual sobre drogas en investigación . 3 (5): 794–7. PMID 12090555 . 
  22. ^ Comunicado de prensa de Eisai . 15 de mayo de 2003
  23. ^ Poewe W, Mahlknecht P, Krismer F (septiembre de 2015). "Avances terapéuticos en atrofia multisistémica y parálisis supranuclear progresiva". Trastornos del movimiento . 30 (11): 1528–38. doi : 10.1002 / mds.26334 . PMID 26227071 . S2CID 30312372 .  
  24. ^ Sviderski V (19 de octubre de 2011). "Los asesores de la FDA rechazan la petición de Teva para ampliar la etiqueta Azilect" . Reuters y Haaretz .
  25. ^ Katz R, et al. "Paquete de antecedentes del Comité Asesor del Sistema Nervioso Central y Periférico sobre Azilect" (PDF) . FDA . Consultado el 7 de diciembre de 2011 .

Enlaces externos [ editar ]

  • "Rasagilina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
  • "Mesilato de rasagilina" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.