El cromosoma Filadelfia o translocación Filadelfia ( Ph ) es una anomalía genética específica en el cromosoma 22 de las células cancerosas de la leucemia (en particular, las células de la leucemia mieloide crónica (LMC)). Este cromosoma es defectuoso e inusualmente corto debido a la translocación recíproca , t (9; 22) (q34; q11), del material genético entre el cromosoma 9 y el cromosoma 22 , y contiene un gen de fusión llamado BCR-ABL1 . Este gen es el gen ABL1 del cromosoma 9 yuxtapuesto a la región del clúster del punto de ruptura BCRgen del cromosoma 22, que codifica una proteína híbrida: una proteína de señalización de tirosina quinasa que está "siempre activa", lo que hace que la célula se divida de manera incontrolable al interrumpir la estabilidad del genoma y alterar varias vías de señalización que gobiernan el ciclo celular. [1]
La presencia de esta translocación es necesaria para el diagnóstico de CML; en otras palabras, todos los casos de CML son positivos para BCR-ABL1 . [2] (Algunos casos se confunden por una translocación críptica que es invisible en las preparaciones de cromosomas con bandas G , o una translocación variante que involucra otro cromosoma o cromosomas, así como el brazo largo de los cromosomas 9 y 22. Otros similares pero verdaderamente Ph- las condiciones negativas se consideran neoplasias mieloproliferativas similares a la LMC. [3] ) Sin embargo, la presencia del cromosoma Filadelfia (Ph) no es lo suficientemente específica para diagnosticar la LMC, ya que también se encuentra en la leucemia linfoblástica aguda [4](también conocida como LLA, 25 a 30% de los casos en adultos y 2 a 10% de los casos pediátricos ) y ocasionalmente en la leucemia mielógena aguda (LMA) y en la leucemia aguda de fenotipo mixto (MPAL).
El defecto cromosómico en el cromosoma Filadelfia es una translocación recíproca , en la que partes de dos cromosomas, 9 y 22, intercambian lugares. El resultado es que se crea un gen de fusión al yuxtaponer el gen ABL1 en el cromosoma 9 (región q34) con una parte del gen BCR (región de clúster de ruptura) en el cromosoma 22 (región q11). Se trata de una translocación recíproca que crea un cromosoma 9 alargado (denominado cromosoma derivado o der 9 ) y un cromosoma 22 truncado ( el cromosoma Filadelfia, 22q-). [5] [6] De acuerdo con el Sistema Internacional de Nomenclatura Citogenética Humana(ISCN), esta translocación cromosómica se designa como t (9; 22) (q34; q11). El símbolo ABL1 se deriva de Abelson , el nombre de un virus de la leucemia que porta una proteína similar. El símbolo BCR se deriva de la región del clúster del punto de ruptura, un gen que codifica una proteína que actúa como factor de intercambio de nucleótidos de guanina para las proteínas Rho GTPasa [7].
La translocación da como resultado una fusión del gen BCR-ABL1 oncogénico que se puede encontrar en el cromosoma 22 derivado más corto. Este gen codifica una proteína de fusión BCR-ABL1. Dependiendo de la ubicación precisa de la fusión, el peso molecular de esta proteína puede oscilar entre 185 y 210 kDa . En consecuencia, la proteína de fusión híbrida BCR-ABL1 se denomina p210 o p185.
Tres variantes clínicamente importantes codificadas por el gen de fusión son las isoformas p190, p210 y p230. [8] p190 generalmente se asocia con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA), mientras que p210 generalmente se asocia con leucemia mieloide crónica, pero también se puede relacionar con LLA y LMA. [9] p230 generalmente se asocia con leucemia mielógena crónica asociada con neutrofilia y trombocitosis (CML-N). [9] Además, la isoforma p190 también se puede expresar como una variante de empalme de p210. [10]