Receptor 2 del leucotrieno B 4
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LTB4R2
Identificadores
AliasLTB4R2 , BLT2, BLTR2, JULF2, KPG_004, LTB4-R 2, LTB4-R2, NOP9, receptor 2 de leucotrieno B4
Identificaciones externasOMIM : 605773 MGI : 1888501 HomoloGene : 10519 GeneCards : LTB4R2
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 14 (humano)
Chr.Cromosoma 14 (humano) [1]
Cromosoma 14 (humano)
Ubicación genómica para LTB4R2
Ubicación genómica para LTB4R2
Banda14q12Comienzo24.305.734 pb [1]
Fin24,312,053 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 14 (ratón)
Chr.Cromosoma 14 (ratón) [2]
Cromosoma 14 (ratón)
Ubicación genómica para LTB4R2
Ubicación genómica para LTB4R2
Banda14 | 14 C3Comienzo55,761,428 pb [2]
Fin55,765,138 pb [2]
Ontología de genes
Función molecular• actividad del receptor de péptido acoplado a la proteína G
• la actividad del receptor acoplado a la proteína G
• la actividad del receptor de leucotrienos
• actividad transductor de señal
• la actividad del receptor de leucotrieno B4
• la actividad del receptor de galanina
Componente celular• componente integral de la membrana
• componente integral de la membrana plasmática
• membrana
• nucleoplasma
• membrana celular
Proceso biológico• quimiotaxis
• vía de señalización del receptor acoplado a proteína G activadora de fosfolipasa C
• migración de queratinocitos
• regulación negativa de la actividad de la adenilato ciclasa
• vía de señalización de leucotrienos
• vía de señalización de neuropéptidos
• transducción de señales
• vía de señalización del receptor acoplado a proteína G
• respuesta inflamatoria
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

56413

57260

Ensembl

ENSG00000213906
ENSG00000285203

ENSMUSG00000040432

UniProt

Q9NPC1

Q9JJL9

RefSeq (ARNm)

NM_019839
NM_001164692
NM_001164693

NM_020490

RefSeq (proteína)

NP_001158164
NP_062813

NP_065236

Ubicación (UCSC)Crónicas 14: 24,31 - 24,31 MbCrónicas 14: 55,76 - 55,77 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
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El receptor 2 del leucotrieno B4 , también conocido como BLT2 , receptor BLT2 y BLTR2 , es una proteína de membrana integral que está codificada por el gen LTB4R2 en humanos y el gen Ltbr2 en ratones. [5] [6] [7]

Descubierto varios años después del receptor 1 del leucotrieno B4 (BLT1), el receptor BLT2 se une al leucotrieno B4 (LTB4) con una afinidad mucho menor que el receptor BLT1 y, por lo tanto, se ha denominado receptor LTB4 de baja afinidad.. Algún tiempo después de su descubrimiento inicial, se demostró que el receptor BLT2 se une y se activa por varios otros metabolitos del ácido araquidónico, uno de los cuales, el ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (12-HHT), tiene una afinidad entre 10 y 100 veces mayor que la que tiene. LTB4; 12-HHT no se une ni activa los receptores BLT1. Si bien los receptores BLT2 tienen algunas acciones similares a los receptores BLT1, tienen otras acciones que se oponen claramente a las de BLT1 en la regulación de la inflamación y las respuestas alérgicas; Los receptores BLT2 también tienen acciones que se extienden más allá de las de los receptores BLT1. Los estudios de laboratorio, animales y otros estudios preclínicos sugieren que los receptores BLT2 pueden estar involucrados no solo en la inflamación y la alergia, sino también en el cáncer humano.

Función

BLT2 es un receptor de la superficie celular que funciona reconociendo, uniendo y mediando las respuestas a un conjunto particular de moléculas mensajeras o ligandos . Estos ligandos mensajeros son cualquiera de una gama de metabolitos del ácido araquidónico estructuralmente diferentes fabricados y liberados por células cercanas para actuar como señales paracrinas para coordinar las respuestas entre las células o señales autocrinas para modular las respuestas de sus células madre. [ cita requerida ]

Genes

Varios años después de su identificación de un receptor de leucotrieno B4 (LTB4) denominado BLT1 o BLTR1 y codificado por el gen LTB4R1, [8] Shimizu y sus colegas identificaron un segundo receptor LTB4, BLT2 o BLTR2, codificado por el gen LTB4R2. [9] LTBR1 y LTBR2 codifican proteínas con 45% de identidad de aminoácidos que pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G. Los dos genes forman un grupo en el cromosoma 14 humano y de ratón; en humanos, pero no en ratones, este grupo tiene una configuración muy inusual en el sentido de que el marco de lectura abierto de LTBR2 se superpone al promotor (genética) y la región 5 ' sin traducir de LTBR1. [9] [10] Se desconoce el significado de esta superposición. También se ha demostrado que los monos, ratas y perros expresan ortólogos de LTB4R2 . [11]

Se han clonado dos receptores similares a BLT2, Blt2a y Blt2b, con 49% de identidad de aminoácidos entre sí y 34% y 29%, respectivamente, de identidades de aminoácidos con BLT2 humano a partir de embriones de pez cebra . [11] La última cita presenta un árbol filogénico sobre la relación de aminoácidos de estos dos receptores, así como los de humanos, monos, perros, ratas y ratones entre sí.

Mecanismo de acción

Los receptores BLT2, similares a los receptores BLT1, son receptores acoplados a proteína G que, cuando se unen al ligando, activan proteínas G que contienen la subunidad Gi alfa y, por lo tanto, son inhibidas por la toxina pertussis o la subunidad Gq alfa y, por lo tanto, no inhibidas por la toxina pertussis. (La sensibilidad a la toxina tos ferina es una prueba importada para los enlaces del receptor de proteína G). Los receptores BLT2 estimulan a las células a concentraciones elevadas transitoriamente de iones de calcio citosólico, activando así moléculas de señalización intracelular activadas por calcio; También estimula a las células a activar quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK), proteína quinasa B (también conocida como Akt),c-Jun cinasas N-terminales (JNK), Janus cinasa (JAK) - proteína STAT (es decir, transductor de señal y activador de la transcripción, vías NADPH oxidasa (NOX) y NF-κB. Una vía prominente de activación celular implica la activación del receptor BLT2 de NOX2 o NOX1 con la posterior producción de especies reactivas de oxígeno que, a su vez, activan la función inductora de la transcripción de NF-κB. [12] [13] [14]

Distribución de tejidos

El receptor BLT2 humano se expresa en una amplia gama de tejidos que incluyen bazo, leucocitos sanguíneos, hígado, ovario, páncreas, corazón, próstata, testículos, intestino delgado, riñón, pulmón, colon, timo, músculo y placenta; esto contrasta con el receptor BLT1 que parece tener un patrón de expresión más limitado que incluye principalmente leucocitos y linfocitos sanguíneos circulantes. [15] [16] [17] El receptor Blt2 de ratón también muestra un patrón de distribución más limitado que el receptor BLT2 humano, mostrando una expresión apreciable en el intestino delgado y la piel, y una expresión baja en el colon y el bazo. [17] [18]

Ligandos

Aunque inicialmente se definió como un receptor de baja afinidad para el producto 5-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, LTB4, BLT2 se une y es activado no solo por LTB4 sino también por la vía de la enzima cicloxigenasa - tromboxano sintasa del metabolismo del ácido araquidónico, el ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico (12 -HHT) así como por tres productos de la vía 12-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, 12 ( S ) -HETE, 12 ( S ) -HpETE y 12 ( R ) -HETE (ver Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico , por un miembro de la vía de la 15-lipoxigenasa del metabolismo del ácido araquidónico, 15 ( S) -HETE (véase ácido 15-hidroxiicosatetraenoico ), y por otro miembro de la familia LTB4 de metabolitos del ácido araquidónico, 20-hidroxi-LTB4; las afinidades relativas de unión al receptor BLT2 de estos 7 metabolitos son ~ 1000, 100, 10, 10, 3, 3 y 1, respectivamente. [19] [20] Por lo tanto, el ligando descubierto más recientemente, el 12-HHT, que no se une a los receptores BLT1, muestra con mucho la mayor afinidad de todos los ligandos probados por los receptores BLT2. Entre estos 7 ligandos, por el contrario, BLT1 se une y es activado solo por LTB4 y 20-hidroxi-LTB4.

Los dos receptores similares a BLT4 en el pez cebra, Blt2a y Blt2b, cuando se transfectan en células de ovario de hámster chino , median aumentos en las respuestas de calcio citosólico a 12-HHT y LTB4, siendo 12-HHT aproximadamente 500 a 1000 veces más fuerte que LTB4 en haciéndolo; El 12-HHT es inactivo en este ensayo en células de ovario de hámster chino hechas para expresar el receptor-1 de LTB4 del pez cebra (Blt1). [11] Por lo tanto, el receptor BLT1 exhibe una especificidad exquisita, uniendo 5 ( S ), 12 ( R ) -dihidroxi-6 Z , 8 E , 10 E , 14 Z -ácido eicosatetraenoico (es decir, LTB4) pero no 12 ( S ) de LTB4 o 6 Zisómeros mientras que el receptor BLT2 exhibe un patrón de unión que incluye estereoisómeros S y R , metabolitos del ácido aracidónico compuestos por 17 y 20 carbonos y metabolitos con un residuo hidroxilo en la posición 5, 12 o 15. El patrón de unión de BLT2 solo puede considerarse promiscuo. [10] Este patrón de unión promiscuo complica la determinación de qué metabolito del ácido araquidónico y qué oxigenasa formadora de metabolitos (es decir, ciclooxigenasa o lipoxigenasa) es responsable de cualquier respuesta dependiente de BLT2 dada. Estas determinaciones a menudo son críticas para definir todos los mecanismos involucrados, así como los medios para inhibir o promover, las funciones de BLT2.

Basándose en las diferencias estructurales bastante grandes en los ligandos del receptor BLT2 conocidos, puede haber otros ligandos aún no definidos que se unan a este receptor y lo activen. Por ejemplo, se sugirió inicialmente que el receptor 2 del péptido formilo (receptor FPL2) era un segundo receptor con una identidad de aminoácidos de ~ 70% con el receptor 1 del péptido formilo (receptor FPL1). Ambos tipos de receptores se unen y son activados por una serie de factores quimiotácticos de oligopéptidos formilados , pero el receptor FLP2 parece ser un receptor promiscuo en el sentido de que también se une y es activado por lipoxinas y resolvinas.así como varios polipéptidos y proteínas. El receptor FLP2 parece estar involucrado principalmente en amortiguar y resolver las respuestas inflamatorias, acciones que parecen ser diametralmente opuestas a las acciones proinflamatorias de los receptores FLP1.

Ratones knockout para Btr2

La expresión de los receptores Blt2 en ratones parece estar limitada a menos tejidos que el receptor BLT2 en humanos; Blt1 se expresa de forma robusta sólo en el intestino delgado y la piel del ratón. [17] [18] [21] Los estudios con ratones knockout LTB4R2 , por lo tanto, pueden revelar una función más limitada para el receptor BLT2 que en los seres humanos.

Los ratones knockout del receptor BLT2 exhiben eosinofilia alérgica de las vías respiratorias inducida por el ovalbumen atenuado y contenido de interleucina 13 (IL-13) en su líquido de lavado broncoalveolar en comparación con los ratones de tipo salvaje y las células T CD4 positivas aisladas de los ratones knockout mostraron una reducción de la producción de IL-13, pero no hubo cambios en la respuesta del broncoespasmo a la ovoalbúmina en estos ratones. [22]No se identificaron los ligandos del receptor BLT2 ni las vías metabólicas que producen estos ligandos. Estos resultados indican que el receptor Blt2 funciona para promover la inflamación de base eosinofílica que acompaña y puede contribuir a la enfermedad pulmonar alérgica; este efecto puede deberse en parte a su capacidad para reducir la producción de la citoquina proalérgica, IL-13; el receptor no parece ser responsable del broncoespasmo inducido por alérgenos. El receptor BLT2 podría desempeñar un papel similar en enfermedades alérgicas humanas como el asma .

En respuesta a la administración oral del inductor de inflamación dextrano sulfato sódico, los ratones knockout del receptor Blt2, en comparación con los ratones knockout del receptor Blt1 o de tipo salvaje, exhibieron: a) inflamación de la colitis y pérdida de peso corporal más severas; b) aumento de la expresión de ARNm para las citocinas proinflamatorias interferón-γ , IL1B e interleucina 6 , dos quimiocinas proinflamatorias, a saber, el ligando de quimiocina 9 (también denominado ligando de quimiocina 10 ) y quimiocina 19 ( CCL19 ), y metaloproteinasas -3 , -10 y -13 en tejidos de colon inflamados; c) aumento de la acumulación de interferón-productores de macrófagos en los tejidos del colon afectados; d) aumento de la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (es decir, STAT3 ) en las criptas del tejido del colon afectado; ye) reducción de la integridad de la mucosa del colon y la función de barrera como se deduce de los efectos de estudios in vitro sobre el impacto de la expresión del receptor BLT2 sobre la pérdida de FITC-dextrano en células de riñón canino II de Madin-Darby. Estos resultados sugieren que los receptores Blt2 normalmente funcionan para suprimir la inflamación del colon en ratones; Según su contenido de masa en los tejidos del colon afectado, el 12-HHT parece ser al menos parcialmente responsable de mantener esta función al estimular los receptores Blt2. [23] Un papel similar para el eje 12-HHT-BLT2 podría ocurrir en humanos y ser relevante para enfermedades comocolitis ulcerosa y enfermedad de Crohn .

La desactivación del gen LTB4R1 proporciona una protección completa contra la inflamación articular que se produce en un modelo de ratón de artritis reumatoide (artritis inducida por colágeno); la desactivación doble de LTB4R1 snf LTB4R2 no alteró la protección completa proporcionada por la desactivación de LTB4R1. [24] Se observó más evidencia del papel de BLT2 en la artritis en un modelo de artritis por transferencia de suero donde la pérdida de BLT2 condujo a una inflamación debilitada y daño a las articulaciones. [25]

Por tanto, los estudios de knockout disponibles hasta la fecha asignan a los receptores BLT2 un papel protector en la amortiguación de ciertas respuestas alérgicas e inflamatorias; este papel contrasta con la asignación de receptores BLT1 como contribuyentes a ambos tipos de respuestas. [24] [26] Se necesitan más estudios para determinar si los receptores BLT2 protegen contra otras respuestas alérgicas e inflamatorias y si funcionan de manera similar en los seres humanos.

Ratones transgénicos bltr2

La sobreexpresión de los receptores BLT2 en ratones transgénicos Bltr2 mejora la capacidad de LTB4 y 12-HETE inyectados por vía subcutánea para estimular la formación de nuevos vasos sanguíneos en la piel. Los estudios indican que las acciones de ambos ligandos fueron mediadas por receptores Blt2 y que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) estimuló la expresión de BLT2 y la producción de 12-HETE en las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), y que el receptor BLT2 o la caída de la 12-lipoxigenasa inhibió la angiogénesis inducida por VEGF en ensayos in vitro. [27] Estos resultados sugieren que los receptores BLT2 desempeñan funciones críticas en el desarrollo de la neovascularización inducida por VEGF y son de particular interés para las funciones de los receptores BLT2 en el crecimiento y la propagación de cánceres y en la inflamación (véase más adelante).

Actividades e importancia clínica

Enfermedad alérgica de las vías respiratorias

Los mastocitos de la médula ósea de ratón y los eosinófilos humanos exhiben respuestas de quimiotaxis in vitro al 12-HHT. [28] [29] Dado que ambos tipos de células están implicados en reacciones alérgicas, esto sugiere que los receptores BLT2 podrían contribuir a las respuestas alérgicas en ratones y humanos. Sin embargo, en un modelo de ratón de enfermedad alérgica de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina: a) 12-HHT y sus metabolitos ciclooxigenasa acompañantes, prostaglandina E2 y prostaglandina D2 , pero no otros 12 metabolitos lipoxigenasa o ciclooxigenasa mostraron un aumento estadísticamente significativo en los niveles de líquido de lavado broncoalveolar después desafío de ovoalbúmina intratraqueal; B)sólo el 12-HHT, entre los ligandos activadores del receptor BLT2 controlados (es decir, LTB4, el estereoisómero 12 ( S ) de 12-HETE y 15 ( S ) -HETE) se elevó a un nivel capaz de activar los receptores BLT2; y c) BLT2 knockout ratones mostraron una gran medida mejorada respuesta a reto ovalabumin. [30] Este estudio también encontró que la expresión de los receptores BLT2 se redujo significativamente en las células T CD4 +(que se sabe que median las reacciones alérgicas) tomadas de controles humanos asmáticos en comparación con controles humanos no asmáticos. Por lo tanto, los receptores BLT2 suprimen la enfermedad alérgica de las vías respiratorias en ratones y pueden funcionar de manera similar en humanos. Estos estudios también permiten que los receptores BLT2 desempeñen funciones supresoras en otras enfermedades alérgicas.

Inflamación

El agonista del receptor BLT2 de alta afinidad, 12-HHT, estimula las respuestas quimiotácticas in vitro en los neutrófilos humanos , [29] lo que sugiere que este receptor, similar a los receptores BLT1, contribuye a la inflamación al reclutar neutrófilos sanguíneos circulantes en los sitios de tejido alterados. [31] Sin embargo, otros estudios indican que el papel de los receptores BLT2 en la inflamación se dirige hacia otros tipos de células además de los neutrófilos y difiere mucho del de los receptores BLT1. Las células HaCaT de queratinocitos de piel humana inmortalizadas responden a la radiación ultravioleta B (UVB) generando especies tóxicas de oxígeno reactivo que, a su vez, hace que las células se vuelvan apoptóticas.y eventualmente morir. Esta respuesta depende del receptor BLT2 ya que a) el tratamiento tópico de la piel de ratón con un antagonista del receptor BLT2, LY255283, protege contra la apoptosis inducida por radiación UVB; b) Los ratones transgénicos que sobreexpresan BLT2 exhiben una apoptosis cutánea más extensa en respuesta a la irradiación UVB que los ratones de tipo salvaje ; [32] y c) 12-HHT inhibe las células HaCaT de sintetizar el mediador pro-inflamación, interleucina-6 (IL-6), en respuesta a la radiación UVB. [33] Además, los ratones con inactivación del receptor BLT2 presentan una respuesta inflamatoria intestinal más grave al sulfato de sodio dextrano que los ratones con inactivación del receptor BLT1 o de tipo salvaje (ver estudios de inactivación). Por tanto, los receptores BLT2 parecen ser responsables de suprimir la inflamación cutánea inducida por UVB y, a diferencia de los receptores BLT1, se oponen al desarrollo y, por lo tanto, reducen la gravedad de la colitis experimental en ratones.

Cáncer

La subfamilia Ras de pequeñas GTPasas funciona como proteínas de transducción de señales al transmitir la presencia de estímulos extracelulares para inducir la expresión de genes que regulan la supervivencia celular, la proliferación, la diferenciación, la adherencia a la matriz extracelular y la motilidad, así como los factores que se liberan para promover nuevos formación de vasos sanguíneos (es decir, neovascularización ) y alterar la matriz extracelular; Los tres miembros de esta subfamilia, KRAS , NRAS (es decir, homólogo del oncogén viral RAS del neuroblastoma ) y HRAS , desarrollan mutaciones puntuales para convertirse en oncogenes.que impulsan el crecimiento y la propagación de aproximadamente el 20% de todos los cánceres humanos. [34] [35] Los niveles más altos de mutaciones Ras se encuentran en el adenocarcinoma de páncreas (90%), colon (50%) y pulmón (30%) [36] Bos, 1989).

Los oncogenes de raza pueden estimular el metabolismo del ácido araquidónico: a) HRAS, en una línea celular epitelial intestinal de rata, y KRAS, en una línea celular epitelial pulmonar de rata, regulan positivamente la expresión de COX2 y la síntesis de prostglandina; [37] [38] [39] b) HRAS induce 12-lipoxigenasa en las células del carcinoma epidermoide A431 humano ; [40] y c) HRAS estimula la expresión de la 5-lipoxigenasa, proteína 5-lipoxigenasa de activación , LTB4, y BLT2 receptores Rat2 y una rata de fibroblastos de líneas celulares aumentando de este modo la capacidad de formación de tumor la última línea celular en ratones atímicos. [41] Estos estudios sugieren que los metabolitos de la ciclooxigenasa, 5-lipoxigenasa y 12-lipoxigenasa, es decir, 12-HHT, LTB4 y 12-HTE, respectivamente, pueden actuar a través de los receptores BLT2 para contribuir al crecimiento y propagación de cánceres iniciados y / o Ras oncogénico y posiblemente otros oncogenes. Esto está respaldado por los hallazgos de que BLT2 se expresa de manera anormal en muchos cánceres humanos que sobreexpresan simultáneamente estas vías de metabolización del ácido araquidónico, a saber, adenoma folicular de tiroides , carcinoma de células renales , carcinoma de células de transición de vejiga urinaria , carcinoma de células escamosas de esófago , adenocarcinoma de colon , cistadenocarcinoma seroso. tipo de cáncer de ovarioy carcinoma de cuello uterino . [41] Otros estudios han implicado a BLT2 en estos y otros tipos de cáncer de la siguiente manera.

Cancer de prostata

12-HHT estimula la línea celular de cáncer de próstata humano PC3 para activar varias vías de señalización pro-crecimiento y / o pro-supervivencia que incluyen proteína quinasa B , fosfoinositido 3-quinasa , proteína quinasa C , proto-oncogén tirosina-proteína quinasa Src y ( induciendo la escisión proteolítica y la liberación de un ligando para el receptor del factor de crecimiento epidérmico [EGFR] de HB-EGF ), EGFR. [42] Cuando se desprenden de las superficies, las células de cáncer de próstata PWR-1E y PC3 no malignas cultivadas mueren al participar en las vías de apoptosis suicida , una reacción denominada anoikis. Esto se acompaña de una mayor expresión de los receptores BLT2, activación de NADPH oxidasa (NOX), aumentos en la producción mediada por NOX de especies reactivas de oxígeno (ROS) y activación inducida por ROS del factor de transcripción pro-supervivencia, NF-κB . La expresión ectópica y la estimulación de los receptores BLT2 por 12 ( S ) -HETE o un agonista del receptor BLT2 sintético, CAY-10583, inhibe, mientras que la eliminación de genes por interferencia de ARNm o inhibición farmacológica por LY255283 mejora la respuesta anoikis de estas células al desprendimiento de la superficie. [17] A diferencia de las células PC-3, las líneas celulares de cáncer de próstata humano LNCaP y CWR22rv-1 requieren andrógenos exógenospor su supervivencia; esto imita la dependencia de andrógenos exhibida por la mayoría de los cánceres de próstata humanos en sus etapas iniciales sin tratar. Ambas líneas celulares sobreexpresan los receptores BLT2 en comparación con la línea celular de próstata humana no maligna PWR-1E. El tratamiento con el antagonista del receptor BLT2, Ly255283, provocó que ambas líneas celulares se volvieran apoptóticas; además, la caída del receptor BLT2 usando ARNm de interferencia provocó la apoptosis de células LNCaP pero no PWR-1E. El efecto aparece debido a la pérdida de generación de NOX4 inducida por BLT2 , la consiguiente activación de NF-κB inducida por especies reactivas de oxígeno y la expresión de receptores de andrógenos estimulada por NF-κB. [43] El 12-HETE también aumenta la supervivencia de las células PC-3 al ayudar a mantener niveles altos de proteína de retinoblastoma Rb fosforilada., un efecto que reduce la capacidad de la proteína del retinoblastoma para inhibir la síntesis de ADN y, por tanto, la división celular. [44] Finalmente, la 12-lipoxigenasa está sobreexpresada y la masa de 12-HETE es mucho mayor en el cáncer de próstata humano que en el tejido prostático normal cercano; [45] Estos hallazgos sugieren que los receptores BLT2 operan para promover la supervivencia, el crecimiento y la diseminación del cáncer de próstata humano. No está claro si alguno de sus ligandos 12-HHT, LTB4 y / o 12-HETE median la activación del receptor BLT2 en el enfermedad humana.

Cáncer de vejiga uninario

LTB4 y 12 (S) -HETE estimulan la invasividad en un ensayo de invasión de Matrigel in vitro de células de cáncer de vejiga urinaria 253 J-BV humanas altamente malignas; su actividad en este ensayo se inhibe por completo mediante una inhibición farmacológica o una desactivación del ARNip de los receptores BLT2. La expresión de 5-lipoxigenasa, proteína activadora de 5-lipoxigenasa, La 12-lipoxigenasa (enzimas que sintetizan LTB4 y 12 (S) -HETE, respectivamente) así como LTB4 y 12 (S) -HETE estaban sustancialmente elevadas en estas células. El pretratamiento de estas células con un inhibidor de los receptores BLT2 redujo su capacidad de formación de tumores después de la inyección en ratones; Las inyecciones intraperitoneales de LY255283 en los ratones también disminuyeron la capacidad de las células para formar metástasis después de la inyección en la vejiga urinaria. Finalmente, la proteína receptora BLT2 fue sobreexpresada por los tejidos malignos del cáncer de vejiga urinaria humano y esta expresión se asoció positivamente con la gravedad de este cáncer. La acción de los receptores BLT2, similar a sus acciones sobre las células de cáncer de próstata, pareció implicar la activación de los receptores de la vía NK-κB, especies reactivas de oxígeno, NOX. [46] [47] Estos resultados sugieren que los receptores BLT2 contribuyen a la agresividad y progresión del cáncer de vejiga urinaria humano.

Cáncer de mama

En comparación con las líneas celulares de cáncer de mama humano MCF-10A inmortalizadas pero no malignas IMR-90 e inmortalizadas pero no malignas , MCF-7 , ZR-75-1 , T47-D , MDA-MB-231 , MDA-MB-468 , MDA -MB-453 y SK-BR-3 líneas celulares de cáncer de mama humano (véase la lista de líneas celulares de cáncer de mama ) sobreexpresan ARNm y proteína BLT2 pero muestran relativamente poca expresión de ARNm BLT1; el tratamiento de las células malignas pero no malignas con un antagonista de BLT2, LY255283, pero no con un antagonista de BLT1, U75302, bloqueó la proliferación de las células en cultivo. LY255283 causó apoptosis al mismo tiempo enreceptor de estrógeno negativo MDA-MB-468 y MDA-MB-453 pero no células malignas MCF-7 y T47-D positivas para receptor de estrógeno . Dado que LY255283 también inhibe el receptor BLT1, la acción inhibidora de la apoptosis de los receptores BLT2 también se demostró al mostrar que la desactivación genética transitoria inducida por ARNip de los receptores BLT2 causó apoptosis en la línea celular MDA-MB-468 . Los receptores BLT2 se unen a la activación de la NADPH oxidasa , NOX1 (un sintetizador del anión superóxido que es una especie de oxígeno reactivoque, cuando se sobreproduce de manera inapropiada, causa muerte celular y daño tisular); el consiguiente aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno y la activación de NF-κB parecían responsables de estos efectos dependientes del receptor BLT-2. [48] ​​El lipopolisacárido (es decir, la endotoxina ) estimula las células MDA-MB-231 y MDA-MB-435 para aumentar su capacidad de invasión según se determina con los ensayos de cámara de invasión de Matrigel in vitro; este efecto aparece debido a su capacidad para inducir la sobreexpresión de los receptores BLT2, las enzimas que producen LTB4 y 12 ( S ) -HETEs, y los metabolitos clave de estas enzimas, LTB4 y 12 ( S) -HETE; además, la unión de estos últimos metabolitos a los receptores BLT2 sobreexpresados ​​en las células conduce a la activación de NF-κB. [49] Estos resultados indican que la interacción 12-HETE / BLT2 reduce la supervivencia de las células mamarias humanas cultivadas al estimular la producción de especies reactivas de oxígeno y la activación de NF-κB.

Se propone que la transición epitelio-mesenquimatosa , un proceso por el cual las células epiteliales asumen un fenotipo mesenquimatoso, ocurre en un subconjunto de células en varios tejidos cancerosos para promover su movimiento desde el sitio del tumor hacia los vasos sanguíneos y linfáticos y de ese modo formar metástasis distantes. El cáncer de mama humano a menudo se expresa y aparece promovido por proteínas Ras (ver carcinogénesis y la subfamilia Ras ). La expresión forzada de Ras oncogénico en células de cáncer de mama MCF-10A humanas cultivadas regula notablemente los receptores BLT2 y esta regulación al alza parece esencial para la capacidad promotora de la transición epitelial-mesenquimal del factor de crecimiento transformante betaen estas celdas; Los receptores BLT2 en estas células parecen estimular la producción de especies reactivas de oxígeno y la activación de NF-κB y, por lo tanto, pueden contribuir a la capacidad metastásica del cáncer de mama. [50]

Dado que los receptores BLT2 están significativamente elevados en el tejido del cáncer de mama humano en comparación con el tejido mamario no canceroso, [48] los estudios citados, cuando se toman en conjunto, indican que los receptores BLT2 promueven el crecimiento maligno, la invasividad, la metástasis y posiblemente la resistencia a los medicamentos contra el cáncer de no solo células cultivadas de cáncer de mama humano, sino también de cáncer de mama humano.

Cáncer de ovarios

En comparación con las células de cáncer de ovario humano CAOV-3, las células de cáncer de ovario humano SKOV-3 y CAOV-3 sobreexpresan los receptores BLT4, las enzimas metabolizadoras LTB4 y 12-HETE, dos metabolitos clave de estas enzimas, LTB4 y 12-HETE, y STAT3 activado también son mucho más invasivos en modelos animales. La inhibición de los receptores BLT2 por LY255283 pero no de los receptores BLT1 por U75302 y la supresión de los receptores BLT2 por el tratamiento con ARNip redujeron la expresión de NOX4 (es decir, NADPH oxidasa 4, la especie de oxígeno reactivo producida por esta enzima, STAT3 activada, la enzima promotora de la invasión, MMP 2 , y la vitro la invasividad (ensayo de invasión Matrigel) en de SKOV-3 y CAOV-3 células. LY255283 también inhibieron el peritoneo metástasis de intra-peritoneal inyectado células SKOV-3 en ratones atímicos.[51] Estos estudios indican que la estimulación de los receptores BLT4 por LTB4 y / o 12-HETE opera a través de una vía STAT-3-MMP2 de especies de oxígeno reactivas a NOX4 para promover la metástasis de células cancerosas SKOV-3 y CAOV-3 en ratones y pueden actuar de manera similar para promover metástasis en el cáncer de ovario humano.

Cáncer de páncreas

Se encontró que la proteína y el ARNm del receptor BLT2 estaban marcadamente elevados en las neoplasias intraepiteliales pancreáticas avanzadas humanas en sus sitios primarios del páncreas, así como en los sitios de metástasis de los ganglios linfáticos ; El ARNm para BLT1 también se elevó en estos tejidos, pero en una extensión ~ 5 veces mayor. El ARNm de ambos receptores también se expresó en una amplia gama de líneas celulares de cáncer de páncreas humano con ARNm del receptor BLT1 ~ 2 veces mayor que el del BLT2. La sobreexpresión estable de BLT2 en líneas celulares de cáncer de páncreas humano AsPC-1, Colo357 y PANC-1 aumentó las tasas de crecimiento in vitro de estas células; Los agonistas específicos de BLT2 también estimularon el crecimiento de células Colo367 y Panc-1. [52] Los receptores BLT2 mediaron la migración in vitro de células Panc-1.[53] Estos resultados permiten que los receptores BLT2 puedan contribuir al crecimiento maligno y la metástasis del cáncer de páncreas humano.

Cáncer de colon

La proliferación de células de adenocarcinoma colorrectal epitelial humano Caco-2 en cultivo fue estimulada por 12-HETE e inhibida por un inhibidor algo selectivo de 12-lipoxigenasa, baicaleína ; el efecto estimulante del 12-HETE apareció debido a su interacción con los receptores BLT2 basados ​​en los efectos de los inhibidores farmacológicos. [54]

Cáncer de esófago

El carcinoma de células escamosas de esófago sobreexpresa los receptores BLT2. [55]

Otras actividades

El receptor BLT2 media el comportamiento de rascado de picazón inducido por la inyección intradérmica de 12-HETE en ratones. [56]

Antagonista

LY255283 se ha presentado como un antagonista del receptor BLT2 "selectivo". Sin embargo, este compuesto también es un agonista del receptor BLT1 y, por lo tanto, no puede usarse para discriminar entre estos dos tipos de receptores. [31] En todos los estudios que utilizaron LY255283 citados anteriormente, se utilizaron otros métodos, como la eliminación de ARNip, junto con LY255283 para identificar la dependencia de BLT2. Actualmente, no hay informes sobre antagonistas selectivos del receptor BLT2.

Ver también

  • Receptor de eicosanoides
  • Ácido 12-hidroxiheptadecatrienoico
  • Ácido 12-hidroxieicosatetraenoico
  • Ácido 15-hidroxiicosatetraenoico

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enlaces externos

  • LTB4R2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  • Receptores, + leucotrienos + B4 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .


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