El fármaco aprotinina (Trasylol, anteriormente Bayer y ahora productos farmacéuticos del Nordic Group), es un inhibidor de tripsina pancreática bovina de proteína pequeña ( BPTI ), o inhibidor básico de tripsina del páncreas bovino , que es una molécula antifibrinolítica que inhibe la tripsina y enzimas proteolíticas relacionadas . Bajo el nombre comercial Trasylol , la aprotinina se usaba como medicamento administrado por inyección para reducir el sangrado durante cirugías complejas , como las del corazón y el hígado. Su principal efecto es la desaceleración defibrinólisis , el proceso que conduce a la descomposición de los coágulos sanguíneos. El objetivo de su uso era disminuir la necesidad de transfusiones de sangre durante la cirugía, así como el daño de órganos diana debido a la hipotensión (presión arterial baja) como resultado de una pérdida de sangre marcada. El fármaco se retiró temporalmente en todo el mundo en 2007 después de que estudios sugirieran que su uso aumentaba el riesgo de complicaciones o muerte; [1] esto fue confirmado por estudios de seguimiento. Las ventas de Trasylol se suspendieron en mayo de 2008, excepto para un uso de investigación muy restringido. En febrero de 2012, el comité científico de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) revirtió su punto de vista anterior con respecto a la aprotinina y recomendó que se levantara la suspensión. [2] Nordic se convirtió en distribuidor de aprotinina en 2012. [3]
Datos clinicos | |
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Otros nombres | Trasylol, inhibidor de tripsina pancreática bovina |
AHFS / Drugs.com | Monografía |
Categoría de embarazo |
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Responsabilidad por dependencia | Ninguno |
Vías de administración | Intravenoso |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal |
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Datos farmacocinéticos | |
Biodisponibilidad | 100% ( intravenoso ) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
IUPHAR / BPS | |
DrugBank | |
ChemSpider |
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UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.029.983 |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 284 H 432 N 84 O 79 S 7 |
Masa molar | 6 511 0,51 g · mol -1 |
(¿qué es esto?) (verificar) |
Química
Inhibidor de tripsina pancreática bovina | ||||||
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Identificadores | ||||||
Organismo | ||||||
Símbolo | PTI | |||||
Entrez | 404172 | |||||
PDB | 4PTI Más estructuras | |||||
RefSeq (ARNm) | NM_001001554 | |||||
RefSeq (Prot) | NP_001001554 | |||||
UniProt | P00974 | |||||
Otros datos | ||||||
Cromosoma | 13: 75,02 - 75,03 Mb | |||||
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La aprotinina es un polipéptido globular monomérico (monocatenario) derivado del tejido pulmonar bovino. Tiene un peso molecular de 6512 y consta de 16 tipos de aminoácidos diferentes dispuestos en una cadena de 58 residuos de largo [4] [5] que se pliega en una estructura terciaria estable y compacta del tipo "pequeño rico en SS", que contiene 3 disulfuros , una horquilla β retorcida y una hélice α C-terminal . [6]
La secuencia de aminoácidos para BPTI bovino es RPDFC LEPPY TGPCK ARIIR YFYNA KAGLC QTFVY GGCRA KRNNF KSAED CMRTC GGA. [7] Hay 10 cadenas laterales de lisina (K) y arginina (R) cargadas positivamente y solo 4 aspartato (D) y glutamatos (E) negativos, lo que hace que la proteína sea fuertemente básica , que explica la básica en su nombre. (Debido al organismo de origen habitual, el BPTI a veces se denomina inhibidor de la tripsina pancreática bovina ).
La alta estabilidad de la molécula se debe a los 3 enlaces disulfuro que unen los 6 miembros cisteína de la cadena (Cys5-Cys55, Cys14-Cys38 y Cys30-Cys51). [8] La cadena lateral larga y básica de lisina 15 en el bucle expuesto (en la parte superior izquierda de la imagen) se une muy estrechamente en el bolsillo de especificidad en el sitio activo de la tripsina e inhibe su acción enzimática. BPTI se sintetiza como una secuencia precursora más larga, que se pliega y luego se escinde en la secuencia madura dada anteriormente.
BPTI es el miembro clásico de la familia de proteínas de los inhibidores de serina proteasa de tipo Kunitz . Sus funciones fisiológicas incluyen la inhibición protectora de la principal enzima digestiva tripsina cuando se producen pequeñas cantidades, mediante la escisión del precursor de tripsinógeno durante el almacenamiento en el páncreas.
Mecanismo de acción de los fármacos
La aprotinina es un inhibidor competitivo de varias serina proteasas , específicamente tripsina , quimotripsina y plasmina a una concentración de aproximadamente 125.000 UI / ml y calicreína a 300.000 UI / ml. [5] Su acción sobre la calicreína conduce a la inhibición de la formación del factor XIIa . Como resultado, se inhiben tanto la vía intrínseca de la coagulación como la fibrinólisis. Su acción sobre la plasmina retarda la fibrinólisis de forma independiente. [4]
Eficacia farmacológica
En cirugía cardíaca con alto riesgo de pérdida de sangre significativa, la aprotinina redujo significativamente el sangrado, la mortalidad y la estancia hospitalaria. [5] También se informaron efectos beneficiosos en la cirugía ortopédica de alto riesgo. [5] En el trasplante de hígado , los informes iniciales de beneficios se vieron ensombrecidos por las preocupaciones sobre la toxicidad. [9]
En un metanálisis realizado en 2004, las necesidades de transfusión disminuyeron en un 39% en la cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (CABG). [10] En cirugía ortopédica, también se confirmó una disminución de las transfusiones de sangre. [11]
Seguridad de los medicamentos
Ha habido preocupaciones sobre la seguridad de la aprotinina. [5] La anafilaxia (una reacción alérgica grave) ocurre a una tasa de 1: 200 en el primer uso, pero la serología (medición de anticuerpos contra aprotinina en la sangre) no se lleva a cabo en la práctica para predecir el riesgo de anafilaxia porque la interpretación correcta de estas pruebas son difíciles. [5]
La trombosis , presumiblemente por inhibición hiperactiva del sistema fibrinolítico, puede ocurrir con mayor frecuencia, pero hasta 2006 había pruebas limitadas de esta asociación. [5] [10] De manera similar, aunque se sabía que las medidas bioquímicas de la función renal se deterioraban ocasionalmente, no hubo evidencia de que esto influyera mucho en los resultados. [5] Un estudio realizado en pacientes de cirugía cardíaca informado en 2006 mostró que, de hecho, existía un riesgo de insuficiencia renal aguda , infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca , así como accidente cerebrovascular y encefalopatía . [12] Los autores del estudio recomiendan antifibrinolíticos más antiguos (como el ácido tranexámico ) en los que no se documentaron estos riesgos. [12] El mismo grupo actualizó sus datos en 2007 y demostró hallazgos similares. [13]
En septiembre de 2006, la FDA culpó a Bayer AG por no revelar durante el testimonio la existencia de un estudio retrospectivo encargado de 67.000 pacientes, 30.000 de los cuales recibieron aprotinina y el resto otros antifibrinolíticos. El estudio concluyó que la aprotinina conllevaba mayores riesgos. La FDA fue alertada sobre el estudio por uno de los investigadores involucrados. Aunque la FDA emitió una declaración de preocupación, no cambió su recomendación de que el medicamento puede beneficiar a ciertas subpoblaciones de pacientes. [14] En una Actualización del Aviso de Salud Pública del 3 de octubre de 2006, la FDA recomendó que "los médicos consideren limitar el uso de Trasylol a aquellas situaciones en las que el beneficio clínico de la reducción de la pérdida de sangre es necesario para el tratamiento médico y supera los riesgos potenciales" y con cuidado monitorear a los pacientes. [15]
El 25 de octubre de 2007, la FDA emitió una declaración sobre el ensayo aleatorio "Conservación de la sangre mediante antifibrinolíticos" (BART) en una población de cirugía cardíaca. Los hallazgos preliminares sugieren que, en comparación con otros fármacos antifibrinolíticos (ácido épsilon-aminocaproico y ácido tranexámico), la aprotinina puede aumentar el riesgo de muerte. [16] El 29 de octubre de 2006, la Administración de Drogas y Alimentos emitió una advertencia de que la aprotinina puede tener una toxicidad renal y cardiovascular grave. El productor, Bayer, informó a la FDA que estudios de observación adicionales mostraron que puede aumentar la posibilidad de muerte, daño renal grave, insuficiencia cardíaca congestiva y accidentes cerebrovasculares. La FDA advirtió a los médicos que consideren limitar el uso a aquellas situaciones en las que el beneficio clínico de la reducción de la pérdida de sangre es esencial para el tratamiento médico y supera los riesgos potenciales. [17] El 5 de noviembre de 2007, Bayer anunció que retiraría la aprotinina debido a un estudio canadiense que mostró que aumentaba el riesgo de muerte cuando se usaba para prevenir hemorragias durante una cirugía cardíaca. [18]
Dos estudios publicados a principios de 2008, que compararon la aprotinina con el ácido aminocaproico , encontraron que la mortalidad aumentó en un 32 [19] y un 64%, [20] respectivamente. Un estudio encontró un mayor riesgo de necesidad de diálisis y revascularización. [20]
No se han reportado casos de transmisión de encefalopatía espongiforme bovina por aprotinina, aunque el fármaco fue retirado en Italia por temor a esto. [5]
Uso in vitro
Se pueden agregar pequeñas cantidades de aprotinina a los tubos de sangre extraída para permitir la medición de laboratorio de ciertas proteínas rápidamente degradadas como el glucagón .
En biología celular, la aprotinina se utiliza como inhibidor enzimático para prevenir la degradación de proteínas durante la lisis u homogeneización de células y tejidos.
La aprotinina se puede marcar con isotiocianato de fluoresceína. El conjugado conserva sus propiedades antiproteolíticas y de unión a carbohidratos [21] y se ha utilizado como reactivo histoquímico fluorescente para teñir glicoconjugados (mucosustancias) que son ricos en ácidos urónico o siálico. [22]
Historia
Inicialmente llamado "calicreína inactivador", aprotinina fue aislado de vaca glándulas parótidas en 1930. [23] y de forma independiente como un inhibidor de tripsina de páncreas bovino en 1936. [24] Se purificó a partir de pulmón bovino en 1964. [25] Como inhibe las enzimas pancreáticas, inicialmente se utilizó en el tratamiento de la pancreatitis aguda , en la que se cree que la destrucción de la glándula por sus propias enzimas es parte de la patogénesis. [26] Su uso en cirugía mayor comenzó en la década de 1960. [27]
BPTI es una de las proteínas más estudiadas en términos de biología estructural , dinámica experimental y computacional, mutagénesis y vía de plegamiento . Fue una de las primeras estructuras cristalinas de proteínas resueltas, en 1970 en el laboratorio de Robert Huber , [28] y su modo de interacción similar al sustrato descifrado en el contexto del complejo de tripsina bovina en 1974. [29] Más tarde también se hizo famoso siendo la primera proteína en tener su estructura determinada por espectroscopia de RMN , en el laboratorio de Kurt Wuthrich en la ETH en Zúrich a principios de la década de 1980. [30] [31]
Debido a que es una proteína pequeña y estable cuya estructura había sido determinada a alta resolución en 1975, [32] fue la primera macromolécula de interés científico en ser simulada usando computación de dinámica molecular , en 1977 por J. Andrew McCammon y Bruce Gelin, en el grupo Karplus en Harvard. [33] Ese estudio confirmó el entonces sorprendente hecho encontrado en el trabajo de RMN [34] de que incluso las cadenas laterales aromáticas bien empaquetadas en el interior de una proteína estable pueden voltearse con bastante rapidez (escala de tiempo de microsegundos a milisegundos). Las constantes de velocidad se determinaron por RMN para el intercambio de hidrógeno de los grupos de péptidos NH individuales a lo largo de la cadena, desde demasiado rápido para medir en la superficie más expuesta hasta muchos meses para los grupos con enlaces de hidrógeno más enterrados en el centro de la hoja β, y esos valores también se correlacionan bastante bien con el grado de movimiento visto en las simulaciones dinámicas.
BPTI fue importante en el desarrollo de conocimientos sobre el proceso de plegamiento de proteínas , el autoensamblaje de una cadena polipeptídica en una disposición específica en 3D. Se demostró que el problema de lograr los emparejamientos correctos entre las 6 cadenas laterales de Cys era especialmente difícil para las dos SS muy juntas y enterradas cerca de los extremos de la cadena BPTI, lo que requería un intermedio no nativo para plegar la secuencia madura in vitro (fue más tarde descubrió que la secuencia precursora se pliega más fácilmente in vivo ). BPTI fue la imagen de portada de un volumen de compendio de plegamiento de proteínas de Thomas Creighton en 1992. [35]
Hallazgos actuales
Un estudio científico en ratas informó que el tratamiento con aprotinina previene la ruptura de la barrera hematoencefálica durante la infección por C. neoformans . [36] Otro estudio en cultivos celulares sugiere que el fármaco inhibe la replicación del SARS-CoV-2. [37]
Referencias
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enlaces externos
- La base de datos en línea MEROPS para peptidasas y sus inhibidores: I02.001