La proteína bromodominio testicular es una proteína que en humanos está codificada por el gen BRDT . Es un miembro de la familia de proteínas de bromodominio y motivo extra-terminal (BET) . [5] [6]
BRDT es similar a la familia de proteínas RING3 . Posee 2 motivos de bromodominio y una secuencia PEST (un grupo de residuos de prolina, ácido glutámico, serina y treonina), característicos de proteínas que experimentan una rápida degradación intracelular. El bromodominio se encuentra en proteínas que regulan la transcripción. Se han encontrado dos variantes de transcripción que codifican la misma proteína para este gen. [6]
El uso de tres modelos de ratón diferentes (ratones knock-out de Brdt, ratones que expresan un Brdt no funcional y ratones que expresan un Brdt mutado que carece de su primer bromodominio) mostró que Brdt impulsa un programa de expresión génica meiótica y posmeiótica. También controla la reorganización del genoma post-meiótico de todo el genoma que se produce después de la hiperacetilación de histonas en espermátidas en alargamiento. [6] [7]
Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función BRDT. Se generó una línea de ratones knockout condicional , llamada Brdt tm1a (EUCOMM) Wtsi [13] [14] como parte del programa International Knockout Mouse Consortium , un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento para generar y distribuir modelos animales de enfermedades a los científicos interesados. [15] [16] [17]
Los animales machos y hembras se sometieron a un cribado fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la deleción. [11] [18] Se llevaron a cabo veinticinco pruebas en ratones mutantes y se observaron dos anomalías significativas. [11] Los machos mutantes homocigotos eran sub-fértiles y ambos sexos tenían un número reducido de vértebras lumbares y sacras . [11]
Los inhibidores de BET como JQ1 bloquean la región de BRDT responsable de la unión de la cromatina y provocan una reducción reversible de la producción de esperma, la calidad del esperma y el tamaño de los testículos en ratones. [19] El mecanismo de acción de JQ1 podría explicarse considerando las funciones de Brdt como un impulsor de la expresión génica específica de testículo y la reorganización de la cromatina posmeiótica. [6] [7] Como los inhibidores BET también inhiben otras proteínas BET BRD2, BRD3 y BRD4, es probable que tengan efectos en las personas más allá de la esterilidad masculina temporal.