Los inhibidores de BET son una clase de fármacos que se unen de forma reversible a los bromodominios de las proteínas BRD2 , BRD3 , BRD4 y BRDT de bromodominio y motivo extraterminal (BET) , y previenen la interacción proteína-proteína entre las proteínas BET y las histonas acetiladas y los factores de transcripción. [1] [2]
Descubrimiento y desarrollo
Los inhibidores de la Tienodiazepina BET fueron descubiertos por científicos de Yoshitomi Pharmaceuticals (ahora Mitsubishi Tanabe Pharma ) a principios de la década de 1990, y se observó su potencial como agentes antiinflamatorios y anticancerígenos. [3] [4] Sin embargo, estas moléculas permanecieron en gran parte desconocidas hasta 2010, cuando se publicaron tanto el uso de JQ1 en el carcinoma de línea media NUT [5] como de I-BET 762 en la sepsis . [6] Desde entonces, se han descrito varias moléculas que son capaces de dirigirse a los bromodomios BET. [7]
Se han descrito inhibidores de BET que pueden discriminar entre el primer y segundo dominios bromodominios de las proteínas BET (BD1 frente a BD2). Sin embargo, todavía no se ha descrito ningún inhibidor de BET que pueda distinguir de forma fiable entre los miembros de la familia BET (BRD2 frente a BRD3 frente a BRD4 frente a BRDT). [8] Solo en el contexto de la investigación se ha logrado apuntar a proteínas BET individuales al mutarlas para que sean más sensibles a un derivado de JQ1 / I-BET 762. [9]
Mecanismo de acción
El interés en el uso de inhibidores de BET en el cáncer comenzó con la observación de que las translocaciones cromosómicas que implican los genes BET BRD3 y BRD4 impulsaron la patogénesis del carcinoma de línea media NUT de cáncer poco común . La investigación posterior descubrió la dependencia de algunas formas de leucemia mieloide aguda , [10] [11] mieloma múltiple y leucemia linfoblástica aguda [12] de la proteína BET BRD4, y la sensibilidad de estos cánceres a los inhibidores de BET. En muchos casos, los inhibidores de BET bloquean la expresión del factor de transcripción promotor del crecimiento Myc . [13] [14] [15] BRD2 y BRD3 son funcionalmente redundantes y pueden ser más importantes como dianas terapéuticas de lo que se aprecia en los estudios que agotan cada proteína BET individualmente. [16] Estudios recientes también mostraron que los inhibidores de BET pueden ser fundamentales para superar la resistencia a otras terapias dirigidas cuando se usan en terapias combinadas. Los ejemplos incluyen el uso de inhibidores de BET en combinación con inhibidores de γ-secretasa para la leucemia linfoblástica aguda de células T e inhibidor de BRAF (vemurafenib) para melanomas resistentes al inhibidor de BRAF que portan la mutación BRAFV600E. [17] [18]
Inhibidores específicos de BET
Los inhibidores de BET han sido desarrollados por laboratorios de investigación financiados con fondos públicos, así como por compañías farmacéuticas como GlaxoSmithKline , Oncoethix (comprado por Merck & Co. en 2014 [19] ), Oncoethix, [20] Constellation Pharmaceuticals , [21] Resverlogix Corp [22] y Epigenética cenit. [23] Los inhibidores BET notables incluyen:
Dirigido tanto a BD1 como a BD2 (dominios bromodominios)
- I-APUESTA 151 (GSK1210151A) [24]
- I-BET 762 ( GSK525762 ) [25]
- OTX-015 [26]
- DIEZ-010 [27]
- IPC-203 [28]
- CPI-0610 [29]
Orientación selectiva de BD1
- olinona , por ejemplo, para afectar la diferenciación de células progenitoras de oligodendrocitos . [30] : 4.1 [31]
Orientación selectiva de BD2
- RVX-208 [32]
- ABBV-744 [33]
Inhibidores duales de quinasa-bromodominio
- LY294002 (algunos PI3K y BRD2, BRD3 y BRD4) [34] [35]
Inhibidores bivalentes de BET
- AZD5153 [36] [37] [38]
- MT-1 [39]
- MS645 [40]
Ver también
- Bromodominio
- Proteína que contiene bromodominio
- Carcinoma de línea media NUT
- BRD2
- BRD3
- BRD4
- BRDT
Referencias
- ^ Garnier JM, Sharp PP, Burns CJ (febrero de 2014). "Inhibidores de bromodominio BET: una revisión de patente". Opinión de expertos sobre patentes terapéuticas . 24 (2): 185–99. doi : 10.1517 / 13543776.2014.859244 . PMID 24261714 .
- ^ Shi J, Vakoc CR (junio de 2014). "Los mecanismos detrás de la actividad terapéutica de la inhibición del bromodominio BET" . Célula molecular . 54 (5): 728–36. doi : 10.1016 / j.molcel.2014.05.016 . PMC 4236231 . PMID 24905006 .
- ^ JP 2008156311
- ^ JP H0228181
- ^ Filippakopoulos P, Qi J, Picaud S, Shen Y, Smith WB, Fedorov O, Morse EM, Keates T, Hickman TT, Felletar I, Philpott M, Munro S, McKeown MR, Wang Y, Christie AL, West N, Cameron MJ , Schwartz B, Heightman TD, La Thangue N, French CA, Wiest O, Kung AL, Knapp S, Bradner JE (diciembre de 2010). "Inhibición selectiva de bromodominios BET" . Naturaleza . 468 (7327): 1067–73. Código bibliográfico : 2010Natur.468.1067F . doi : 10.1038 / nature09504 . PMC 3010259 . PMID 20871596 .
- ^ Nicodeme E, Jeffrey KL, Schaefer U, Beinke S, Dewell S, Chung CW, Chandwani R, Marazzi I, Wilson P, Coste H, White J, Kirilovsky J, Rice CM, Lora JM, Prinjha RK, Lee K, Tarakhovsky A (Diciembre de 2010). "Supresión de la inflamación por un imitador de histonas sintéticas" . Naturaleza . 468 (7327): 1119–23. Código Bib : 2010Natur.468.1119N . doi : 10.1038 / nature09589 . PMC 5415086 . PMID 21068722 .
- ^ Picaud S, Da Costa D, Thanasopoulou A, Filippakopoulos P, Fish PV, Philpott M, Fedorov O, Brennan P, Bunnage ME, Owen DR, Bradner JE, Taniere P, O'Sullivan B, Müller S, Schwaller J, Stankovic T , Knapp S (junio de 2013). "PFI-1, un inhibidor de la interacción de proteínas altamente selectivo, dirigido a los bromodomios BET" . Investigación del cáncer . 73 (11): 3336–46. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3292 . PMC 3673830 . PMID 23576556 .
- ^ Filippakopoulos P, Knapp S (mayo de 2014). "Orientación de los bromodomios: lectores epigenéticos de acetilación de lisina". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 13 (5): 337–56. doi : 10.1038 / nrd4286 . PMID 24751816 .
- ^ Baud MG, Lin-Shiao E, Cardote T, Tallant C, Pschibul A, Chan KH, Zengerle M, Garcia JR, Kwan TT, Ferguson FM, Ciulli A (octubre de 2014). "Biología química. Un enfoque de baches y agujeros para diseñar selectividad controlada de sondas químicas de bromodominio BET" . Ciencia . 346 (6209): 638–41. doi : 10.1126 / science.1249830 . PMC 4458378 . PMID 25323695 .
- ^ Dawson MA, Prinjha RK, Dittmann A, Giotopoulos G, Bantscheff M, Chan WI, Robson SC, Chung CW, Hopf C, Savitski MM, Huthmacher C, Gudgin E, Lugo D, Beinke S, Chapman TD, Roberts EJ, Soden PE , Auger KR, Mirguet O, Doehner K, Delwel R, Burnett AK, Jeffrey P, Drewes G, Lee K, Huntly BJ, Kouzarides T (octubre de 2011). "Inhibición del reclutamiento de BET a la cromatina como tratamiento eficaz para la leucemia de fusión MLL" . Naturaleza . 478 (7370): 529–33. Código bibliográfico : 2011Natur.478..529D . doi : 10.1038 / nature10509 . PMC 3679520 . PMID 21964340 .
- ^ Zuber J, Shi J, Wang E, Rappaport AR, Herrmann H, Sison EA, Magoon D, Qi J, Blatt K, Wunderlich M, Taylor MJ, Johns C, Chicas A, Mulloy JC, Kogan SC, Brown P, Valent P , Bradner JE, Lowe SW, Vakoc CR (agosto de 2011). "La pantalla de ARNi identifica a Brd4 como un objetivo terapéutico en la leucemia mieloide aguda" . Naturaleza . 478 (7370): 524–8. Código Bib : 2011Natur.478..524Z . doi : 10.1038 / nature10334 . PMC 3328300 . PMID 21814200 .
- ^ Da Costa D, Agathanggelou A, Perry T, Weston V, Petermann E, Zlatanou A, Oldreive C, Wei W, Stewart G, Longman J, Smith E, Kearns P, Knapp S, Stankovic T (julio de 2013). "Inhibición de BET como enfoque terapéutico único o combinado en la leucemia linfoblástica aguda precursora B pediátrica primaria" . Revista de cáncer de sangre . 3 (7): e126. doi : 10.1038 / bcj.2013.24 . PMC 3730202 . PMID 23872705 .
- ^ "Jay Bradner: investigación sobre el cáncer de código abierto | Charla de vídeo" . TED.com . Consultado el 12 de abril de 2015 .
- ^ Mertz JA, Conery AR, Bryant BM, Sandy P, Balasubramanian S, Mele DA, Bergeron L, Sims RJ (octubre de 2011). "Dirigirse a la dependencia de MYC en cáncer mediante la inhibición de los bromodominios BET" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 108 (40): 16669–74. Código bibliográfico : 2011PNAS..10816669M . doi : 10.1073 / pnas.1108190108 . PMC 3189078 . PMID 21949397 .
- ^ Alderton GK (septiembre de 2011). "¿Apuntando a MYC? APUESTA". Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 10 (10): 732–3. doi : 10.1038 / nrd3569 . PMID 21959283 .
- ^ Stonestrom AJ, Hsu SC, Jahn KS, Huang P, Keller CA, Giardine BM, Kadauke S, Campbell AE, Evans P, Hardison RC, Blobel GA (abril de 2015). "Funciones de las proteínas BET en la expresión de genes eritroides" . Sangre . 125 (18): 2825–34. doi : 10.1182 / sangre-2014-10-607309 . PMC 4424630 . PMID 25696920 .
- ^ Korkut A, Wang W, Demir E, Aksoy BA, Jing X, Molinelli EJ, Babur Ö, Bemis DL, Onur Sumer S, Solit DB, Pratilas CA, Sander C (agosto de 2015). "La biología de la perturbación designa combinaciones de fármacos aguas arriba-aguas abajo en células de melanoma resistentes al inhibidor de RAF" . eLife . 4 . doi : 10.7554 / elife.04640 . PMC 4539601 . PMID 26284497 .
- ^ Knoechel B, Roderick JE, Williamson KE, Zhu J, Lohr JG, Cotton MJ, Gillespie SM, Fernandez D, Ku M, Wang H, Piccioni F, Silver SJ, Jain M, Pearson D, Kluk MJ, Ott CJ, Shultz LD , Brehm MA, Greiner DL, Gutierrez A, Stegmaier K, Kung AL, Root DE, Bradner JE, Aster JC, Kelliher MA, Bernstein BE (abril de 2014). "Un mecanismo epigenético de resistencia a la terapia dirigida en la leucemia linfoblástica aguda de células T" . Genética de la naturaleza . 46 (4): 364–70. doi : 10.1038 / ng.2913 . PMC 4086945 . PMID 24584072 .
- ^ "Merck adquiere OncoEthix, una empresa de oncología de financiación privada que desarrolla nuevos inhibidores BET para cánceres hematológicos y sólidos | Inicio de la sala de redacción de Merck" . Mercknewsroom.com. 2014-12-18 . Consultado el 12 de abril de 2015 .
- ^ "Sitio" . Oncoethix . Consultado el 12 de abril de 2015 .
- ^ "Ciencia estelar, Medicina innovadora - Constelación de productos farmacéuticos" . Constellationpharma.com . Consultado el 12 de abril de 2015 .
- ^ "Inicio - Resverlogix Corp" . Resverlogix.com . Consultado el 5 de mayo de 2015 .
- ^ McLure KG (julio de 2014). "Desarrollo de los mejores inhibidores BET de su clase para oncología y IA: del descubrimiento a la clínica" (PDF) . EpiCongress .
- ^ Di Costanzo A, Del Gaudio N, Migliaccio A, Altucci L (septiembre de 2014). "Medicamentos epigenéticos contra el cáncer: un panorama en evolución". Archivos de Toxicología . 88 (9): 1651–68. doi : 10.1007 / s00204-014-1315-6 . PMID 25085708 .
- ^ GSK525762 estudios clínicos
- ^ Herait P, Dombret H, Thieblemont C, Facon T, Stathis A, Cunningham D, Palumbo A, Vey N, Michallet M, Recher C, Rezai K, Preudhomme C (2015). "O7.3BET-bromodominio (BRD) inhibidor OTX015: resultados finales de la parte de búsqueda de dosis de un estudio de fase I en neoplasias hematológicas" . Annals of Oncology . 26 Suppl 2: ii10. doi : 10.1093 / annonc / mdv085.3 .
- ^ "Inhibidores de bromodominio selectivos de moléculas pequeñas para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades" . Tensha Therapeutics . Consultado el 12 de abril de 2015 .
- ^ Moros A, Rodríguez V, Saborit-Villarroya I, Montraveta A, Balsas P, Sandy P, Martínez A, Wiestner A, Normant E, Campo E, Pérez-Galán P, Colomer D, Roué G (octubre de 2014). "Actividad antitumoral sinérgica de lenalidomida con el inhibidor de bromodominio BET CPI203 en linfoma de células del manto resistente a bortezomib" . Leucemia . 28 (10): 2049–59. doi : 10.1038 / leu.2014.106 . PMID 24721791 . Archivado desde el original el 18 de abril de 2015.
- ^ "Búsqueda de: inhibidor de apuestas - Resultados de la lista - ClinicalTrials.gov" . ClinicalTrials.gov . Consultado el 1 de junio de 2015 .
- ^ Ntranos A, Casaccia P (junio de 2016). "Bromodomains: traducción de las palabras de acetilación de lisina en reparación y lesión de mielina" . Cartas de neurociencia . 625 : 4-10. doi : 10.1016 / j.neulet.2015.10.015 . PMC 4841751 . PMID 26472704 .
- ^ Gacias M, Gerona-Navarro G, Plotnikov AN, Zhang G, Zeng L, Kaur J, Moy G, Rusinova E, Rodriguez Y, Matikainen B, Vincek A, Joshua J, Casaccia P, Zhou MM (julio de 2014). "La modulación química selectiva de la transcripción de genes favorece la progresión del linaje de oligodendrocitos" . Química y Biología . 21 (7): 841–854. doi : 10.1016 / j.chembiol.2014.05.009 . PMC 4104156 . PMID 24954007 .
- ^ Picaud S, Wells C, Felletar I, Brotherton D, Martin S, Savitsky P, Diez-Dacal B, Philpott M, Bountra C, Lingard H, Fedorov O, Müller S, Brennan PE, Knapp S, Filippakopoulos P (diciembre de 2013) . "RVX-208, un inhibidor de reguladores transcripcionales BET con selectividad para el segundo bromodominio" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 110 (49): 19754–9. Código Bibliográfico : 2013PNAS..11019754P . doi : 10.1073 / pnas.1310658110 . PMC 3856850 . PMID 24248379 .
- ^ Faivre EJ, McDaniel KF, Albert DH, Mantena SR, Plotnik JP, Wilcox D, Zhang L, Bui MH, Sheppard GS, Wang L, Sehgal V, Lin X, Huang X, Lu X, Uziel T, Hessler P, Lam LT , Bellin RJ, Mehta G, Fidanze S, Pratt JK, Liu D, Hasvold LA, Sun C, Panchal SC, Nicolette JJ, Fossey SL, Park CH, Longenecker K, Bigelow L, Torrent M, Rosenberg SH, Kati WM, Shen Y (febrero de 2020). "Inhibición selectiva del bromodominio BD2 de proteínas BET en cáncer de próstata". Naturaleza . 578 (7794): 306–310. doi : 10.1038 / s41586-020-1930-8 . PMID 31969702 .
- ^ Dittmann A, Werner T, Chung CW, Savitski MM, Fälth Savitski M, Grandi P, Hopf C, Lindon M, Neubauer G, Prinjha RK, Bantscheff M, Drewes G (febrero de 2014). "La sonda de PI3-quinasa de uso común LY294002 es un inhibidor de los bromodominios BET". Biología Química ACS . 9 (2): 495–502. doi : 10.1021 / cb400789e . PMID 24533473 .
- ^ Ciceri P, Müller S, O'Mahony A, Fedorov O, Filippakopoulos P, Hunt JP, Lasater EA, Pallares G, Picaud S, Wells C, Martin S, Wodicka LM, Shah NP, Treiber DK, Knapp S (abril de 2014) . "Inhibidores duales de quinasa-bromodominio para polifarmacología de diseño racional" . Biología química de la naturaleza . 10 (4): 305–12. doi : 10.1038 / nchembio.1471 . PMC 3998711 . PMID 24584101 .
- ^ Bradbury RH, Callis R, Carr GR, Chen H, Clark E, Feron L, Glossop S, Graham MA, Hattersley M, Jones C, Lamont SG, Ouvry G, Patel A, Patel J, Rabow AA, Roberts CA, Stokes S , Stratton N, Walker GE, Ward L, Whalley D, Whittaker D, Wrigley G, Waring MJ (septiembre de 2016). "Optimización de una serie de inhibidores extraterminales y de bromodominio bivalentes basados en triazolopiridazina: el descubrimiento de (3R) -4- [2- [4- [1- (3-metoxi- [1,2,4] triazolo [4,3- b] piridazin-6-il) -4-piperidil] fenoxi] etil] -1,3-dimetil-piperazin-2-ona (AZD5153) ". Revista de química medicinal . 59 (17): 7801–17. doi : 10.1021 / acs.jmedchem.6b00070 . PMID 27528113 .
- ^ Rhyasen GW, Hattersley MM, Yao Y, Dulak A, Wang W, Petteruti P, Dale IL, Boiko S, Cheung T, Zhang J, Wen S, Castriotta L, Lawson D, Collins M, Bao L, Ahdesmaki MJ, Walker G , O'Connor G, Yeh TC, Rabow AA, Dry JR, Reimer C, Lyne P, Mills GB, Fawell SE, Waring MJ, Zinda M, Clark E, Chen H (noviembre de 2016). "AZD5153: un nuevo inhibidor de bromodominio BET bivalente altamente activo contra neoplasias hematológicas" . Terapéutica del cáncer molecular . 15 (11): 2563-2574. doi : 10.1158 / 1535-7163.MCT-16-0141 . PMID 27573426 .
- ^ Waring MJ, Chen H, Rabow AA, Walker G, Bobby R, Boiko S, Bradbury RH, Callis R, Clark E, Dale I, Daniels DL, Dulak A, Flavell L, Holdgate G, Jowitt TA, Kikhney A, McAlister M , Méndez J, Ogg D, Patel J, Petteruti P, Robb GR, Robers MB, Saif S, Stratton N, Svergun DI, Wang W, Whittaker D, Wilson DM, Yao Y (diciembre de 2016). "Inhibidores bivalentes potentes y selectivos de los bromodominios BET" . Biología química de la naturaleza . 12 (12): 1097-1104. doi : 10.1038 / nchembio.2210 . PMID 27775716 .
- ^ Tanaka M, Roberts JM, Seo HS, Souza A, Paulk J, Scott TG, DeAngelo SL, Dhe-Paganon S, Bradner JE (diciembre de 2016). "Diseño y caracterización de inhibidores BET bivalentes" . Biología química de la naturaleza . 12 (12): 1089–1096. doi : 10.1038 / nchembio.2209 . PMC 5117811 . PMID 27775715 .
- ^ Ren C, Zhang G, Han F, Fu S, Cao Y, Zhang F, Zhang Q, Meslamani J, Xu Y, Ji D, Cao L, Zhou Q, Cheung KL, Sharma R, Babault N, Yi Z, Zhang W , Walsh MJ, Zeng L, Zhou MM (julio de 2018). "La inhibición del bromodominio en tándem restringida espacialmente refuerza la represión sostenida de la actividad transcripcional de BRD4 para el crecimiento de células TNBC" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 115 (31): 7949–7954. doi : 10.1073 / pnas.1720000115 . PMC 6077712 . PMID 30012592 .