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Belimumab
Belimumab 5Y9K.png
Fragmento fabuloso de belimumab. PDB : 5Y9K .
Anticuerpo monoclonal
EscribeAnticuerpo completo
FuenteHumano
ObjetivoFactor de activación de células B (BAFF, BLyS)
Datos clinicos
Nombres comercialesBenlysta
Otros nombresLymphoStat-B
AHFS / Drugs.comMonografía
MedlinePlusa611027
Datos de licencia
Categoría de embarazo
Vías de administraciónIntravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Identificadores
Número CAS
DrugBank
ChemSpider
  • ninguno
UNII
KEGG
CHEMBL
Datos químicos y físicos
FórmulaC 6714 H 10428 O 2102 S 52
Masa molar126 450 0,30  g · mol -1
 ☒nortechequeY (¿qué es esto?) (verificar)  

Belimumab , vendido bajo la marca Benlysta , es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el factor de activación de células B (BAFF), [4] también conocido como estimulador de linfocitos B (BLyS). [5] Está aprobado en los Estados Unidos, [6] Canadá, [7] y la Unión Europea [3] para tratar el lupus eritematoso sistémico (LES).

Los efectos secundarios más comunes incluyen infecciones bacterianas, como bronquitis (infección en los pulmones) e infección del tracto urinario (estructuras que producen o transportan la orina), diarrea y náuseas (ganas de vomitar). [3] Las infecciones pueden ser más probables en los niños más pequeños. [3]

Usos médicos

Belimumab se utiliza principalmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico . Cuando se introdujo en 2011, fue el primer fármaco nuevo aprobado para tratar el lupus en 56 años. [6] Las ventas aumentaron a 31,2 millones de dólares en el primer trimestre de 2012. [8]

Los ensayos clínicos encontraron que el belimumab es seguro en el tratamiento del LES, [9] [10] [11] pero la magnitud del beneficio fue pequeño, [6] y los ensayos de fase III excluyeron los casos más graves de LES, que involucran daño renal y cerebral. Los revisores de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) expresaron su preocupación de que el medicamento fuera sólo "marginalmente" efectivo y de que hubiera más muertes en el grupo de tratamiento. Los defensores dijeron que además de su modesta eficacia, el belimumab permitía a los pacientes reducir significativamente el uso de corticosteroides . [12]

Belimumab no fue eficaz en los ensayos clínicos de fase II para la artritis reumatoide . [13] Fue moderadamente eficaz en los ensayos de fase II para el síndrome de Sjögren . [14]

En diciembre de 2020, la FDA aprobó el belimumab como tratamiento para la nefritis lúpica en combinación con el tratamiento estándar. [15]

Efectos secundarios e interacciones

Los efectos adversos comunes notificados con belimumab incluyen náuseas , diarrea y fiebre , así como hipersensibilidad y reacciones en el lugar de la infusión, que fueron graves en el 0,9% de los pacientes. Las agencias reguladoras recomiendan que los pacientes sean tratados con un antihistamínico antes de una infusión de belimumab. [dieciséis]

Debido a que belimumab es un inmunosupresor , se informaron infecciones y muertes más graves entre los pacientes tratados con el fármaco que entre los tratados con placebo . [17]

No se han realizado estudios de interacción, pero la combinación de belimumab con otros inmunosupresores, especialmente los que se dirigen a los linfocitos B , como las terapias anti-CD20 , podría aumentar el riesgo de infecciones graves. Asimismo, no se recomienda combinar belimumab con ciclofosfamida intravenosa o vacunas vivas . [2] [16]

Mecanismo de acción

Modelo de llenado de espacio que ilustra tres moléculas de belimumab (bronceado / naranja) que se unen a un homotrímero de BAFF. PDB : 5Y9J .

Los linfocitos B (células B), que forman parte de la respuesta inmunitaria normal, también son responsables de la respuesta demasiado agresiva que se observa en enfermedades autoinmunes como el LES. Las células B se desarrollan en la médula ósea y continúan madurando periféricamente en los órganos linfoides secundarios y en el intestino. Cuando las células B autoinmunes atacan los propios tejidos del cuerpo, normalmente son destruidas por el suicidio celular ( apoptosis ). Los investigadores teorizan que el LES se produce cuando las células B autoinmunes proliferan y los factores de supervivencia las protegen del suicidio celular.

El factor de activación de células B (BAFF), también llamado estimulador de linfocitos B (BLyS), es necesario para el desarrollo y supervivencia de las células B. En pacientes con LES, BAFF se sobreexpresa, lo que puede causar la proliferación y supervivencia de células B autoinmunes. Belimumab se une a BAFF y evita que se una a las células B. Sin BAFF, las células B se suicidan y ya no contribuyen al daño autoinmune del LES.

BAFF es secretado por una variedad de células: monocitos y macrófagos ; células del estroma de la médula ósea ; astrocitos en ciertos glioblastomas ; sinoviocitos en la artritis reumatoide; y células epiteliales salivales en el síndrome de Sjögren. Interactúa con tres receptores de membrana en los linfocitos B:

  • BAFF-R (receptor BAFF)
  • BCMA (antígeno de maduración de células B)
  • TACI (activador transmembrana y modulador de calcio e interactor ligando de ciclofilina)

Cuando BAFF se une a BAFF-R y BCMA en las células B , aumentan los niveles de Bcl-2 , un factor de supervivencia. Cuando se estimulan los tres receptores BAFF, los niveles de NF kappa B , que contribuye a la proliferación y diferenciación celular , aumentan en el núcleo .

Otro activador de células B similar a BAFF es APRIL ( un ligando inductor de proliferación ), [18] pero APRIL activa solo BCMA y TACI, no BAFF-R.

Belimumab reduce la cantidad de células B circulantes, pero los anticuerpos monoclonales anti-CD20 reducen aún más la cantidad. Es posible que belimumab se una principalmente a BAFF soluble circulante y, por lo tanto, no induzca la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos que podría esperarse de este anticuerpo de tipo IgG1 . [19] [Mejor, se necesita una cita más actual]

Descubrimiento e historia

El factor activador de células B es una proteína natural que fue descubierta por investigadores de National Jewish Health (anteriormente el National Jewish Medical and Research Center) y la Universidad de Colorado , quienes publicaron conjuntamente un artículo detallando sus hallazgos en mayo de 1999 y nombraron la proteína ALTO-1 . [20] La misma proteína fue nombrada BAFF en otro artículo publicado en junio de 1999, y en un artículo publicado en julio de ese año, Human Genome Sciences (HGS) se refirió a ella como BLyS (abreviatura de estimulador de linfocitos B). [21]Seis años después, se publicó una investigación que muestra el papel clave de BLyS en la diferenciación, supervivencia y activación de las células B. [22]

En octubre de 2000, HGS y Cambridge Antibody Technology (CAT) acordaron desarrollar conjuntamente anticuerpos monoclonales dirigidos a BLyS. Según este acuerdo, CAT identificaría los anticuerpos y HGS seleccionaría los adecuados para llevarlos a los ensayos clínicos. [23] En 2003, los investigadores de CAT informaron que, mediante el uso de la tecnología de presentación de fagos , habían obtenido una serie de más de 1.000 anticuerpos distintos, la mitad de los cuales inhibían la unión de BLyS a su receptor. [24] Más tarde ese año, uno de estos anticuerpos fue aislado y caracterizado. Se llamó LymphoStat-B y posteriormente belimumab. [25]

En agosto de 2006, HGS y GlaxoSmithKline (GSK) celebraron un acuerdo de desarrollo conjunto y comercialización en virtud del cual HGS llevaría a cabo ensayos de fase III para belimumab con la ayuda de GSK. Las empresas compartirían equitativamente los costos de desarrollo de la Fase III / IV, los gastos de ventas y marketing y las ganancias de cualquier producto comercializado en virtud del acuerdo. [23] El 13 de febrero de 2007, HGS y GSK anunciaron el inicio del primero de dos ensayos clínicos de fase III de belimumab en pacientes con lupus eritematoso activo. [26]

Se llevaron a cabo dos estudios clínicos de fase III, en los que participaron un total de 1.684 pacientes con puntuaciones ≥6 en la evaluación SELENA-SLEDAI de la actividad del lupus. El criterio de valoración principal fue una reducción de ≥4 en la evaluación SELENA-SLEDAI, y varios otros factores, después de 52 semanas. Belimumab mejoró significativamente la tasa de respuesta, redujo la actividad de la enfermedad y los brotes graves y fue bien tolerado. Entre los pacientes tratados con belimumab (10 mg / kg) además de la terapia estándar, el 58% presentó una reducción de las puntuaciones de SELENA-SLEDAI en ≥4 puntos durante 52 semanas, en comparación con el 46% de los pacientes tratados con placebo. [9] [10] Sin embargo, los pacientes afroamericanos o de ascendencia africana no respondieron de manera significativa al belimumab. [27] [28] [29]

Estos ensayos no incluyeron pacientes con las formas más graves de LES, que involucran daño activo a los riñones o al sistema nervioso central. Los sujetos con enfermedad renal activa se incluyeron en los ensayos de fase II. [30]

Aprobación de la FDA

Bajo el nombre comercial de Benlysta, belimumab recibió la aprobación de la FDA para el tratamiento del LES el 9 de marzo de 2011, [31] a pesar de las preocupaciones entre los miembros del comité asesor de que la mejora de 4 puntos en la escala SELENA-SLEDA fue marginal, y a pesar de las reservas sobre muertes en el grupo de tratamiento. [27] [32] Posteriormente fue aprobado en Canadá y también en la Unión Europea. [7] [3]

Según el número necesario a tratar , se deben tratar aproximadamente once pacientes para que uno se beneficie. [ cita médica necesaria ]

Costo

En un centro académico típico de EE. UU., El costo total durante el primer año de tratamiento con belimumab es de $ 28,000. [33] Belimumab es mucho más caro que otros medicamentos utilizados para tratar el lupus, como prednisona ($ 140 por año), hidroxicloroquina ($ 132), metotrexato oral ($ 432), azatioprina ($ 468) y micofenolato de mofetilo ($ 1,224). [33]

En el Reino Unido, el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención calculó el costo de belimumab en 61.200 libras esterlinas por año de vida ajustado por calidad (AVAC). Esto es más que el costo normalmente aceptado de £ 20,000 a £ 30,000 por AVAC. El fabricante ofreció al Servicio Nacional de Salud del Reino Unido un descuento de una cantidad confidencial, que aún no lo llevó al rango aceptable. [34]

Drogas relacionadas

Blisibimod , un inhibidor de BAFF soluble y unido a membrana, ha demostrado reducciones similares de células B en ensayos clínicos y se está investigando en un estudio clínico de fase II para pacientes con lupus.

BR3-Fc , una proteína de fusión recombinante construida con la porción extracelular de unión al ligando de BAFF-R, bloquea la activación de este receptor por BLyS y se encuentra en fase inicial de desarrollo farmacéutico. [35]

El rituximab , un anticuerpo monoclonal anti-CD20, ha sido aprobado para algunas indicaciones. Se están desarrollando ocrelizumab , ofatumumab y monoclonales anti-CD20 de "tercera generación".

Otros fármacos que abordan la hiperactividad de los linfocitos B incluyen atacicept , una proteína de fusión recombinante que se construye con la porción de unión del ligando extracelular de TACI y bloquea la activación de TACI por APRIL y BLyS. Falló un ensayo de fase II para la esclerosis múltiple . [36] [37]

Referencias

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  2. ^ a b "Benlysta- belimumab inyectable, polvo, liofilizado, para solución Benlysta- belimumab solution" . DailyMed . 17 de enero de 2020 . Consultado el 29 de julio de 2020 .
  3. ^ a b c d e "EPAR de Benlysta" . Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . Consultado el 29 de julio de 2020 .
  4. ^ Bossen C, Schneider P (octubre de 2006). "BAFF, APRIL y sus receptores: estructura, función y señalización" (PDF) . Semin. Immunol . 18 (5): 263–75. doi : 10.1016 / j.smim.2006.04.006 . PMID 16914324 .  
  5. ^ Kaveri SV, Mouthon L, Bayry J (septiembre de 2010). "Basófilos y nefritis en el lupus". N. Engl. J. Med . 363 (11): 1080–2. doi : 10.1056 / NEJMcibr1006936 . PMID 20825323 . 
  6. ^ a b c Belimumab: el primer fármaco aprobado por la FDA para el tratamiento del lupus desde 1955 , por Rebecca Manno, Johns Hopkins Arthritis Center, 15 de julio de 2011
  7. ^ a b DrugBank DB08879
  8. ^ HGSI reduce las pérdidas en las ventas de Benlysta , por Zacks Equity Research, 26 de abril de 2012
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Enlaces externos

  • "Belimumab" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.