La blebbistatina es un inhibidor de la miosina principalmente específico para la miosina II. [1] [2] Se usa ampliamente en la investigación para inhibir la miosina del músculo cardíaco , la miosina II no muscular y la miosina del músculo esquelético . La blebbistatina ha sido especialmente útil en el mapeo óptico del corazón, [3] y su uso reciente en cultivos de células de músculo cardíaco ha mejorado el tiempo de supervivencia celular. [4] [5] Sin embargo, sus características adversas, por ejemplo, su citotoxicidad e inestabilidad a la luz azul o baja solubilidad en agua, a menudo dificultan su aplicación. [6] [7]Recientemente se mejoró su aplicabilidad mediante diseño químico y sus derivados superan las limitaciones de la blebbistatina. [2] [8] Por ejemplo, para-nitroblebbistatina y para-aminoblebbistatina son fotoestables y no son citotóxicas ni fluorescentes. [7] [9]
Nombres | |
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Nombre IUPAC 3a-hidroxi-6-metil-1-fenil-2,3-dihidropirrolo [2,3- b ] quinolin-4-ona | |
Otros nombres ( S ) -Blebbistatina, (-) - Blebbistatina | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
PubChem CID | |
UNII | |
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Propiedades | |
C 18 H 16 N 2 O 2 | |
Masa molar | 292,338 g · mol −1 |
Apariencia | Sólido amarillo |
10 μM | |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Modo de acción y efectos biológicos.
La blebbistatina inhibe la actividad de la miosina ATPasa y de esta manera la motilidad basada en acto-miosina . Se une a medio camino entre el bolsillo de unión de nucleótidos y la hendidura de unión de actina de la miosina, predominantemente en una conformación separada de actina. [10] Este tipo de inhibición relaja los miofilamentos de acto-miosina y conduce a varios efectos biológicos.
La blebbistatina inhibe la formación de ampollas en el cultivo de células de melanoma, [11] de ahí su nombre. A nivel celular, la blebbistatina también inhibe la citocinesis [11] y también puede interrumpir la formación del huso mitótico . [12] La migración de células puede potenciarse o inhibirse dependiendo de otras condiciones. [13] En las neuronas, se encontró que la blebbistatina promueve el crecimiento de neuritas. [14] A nivel de órganos, la blebbistatina detiene la contracción del músculo esquelético [15] o del corazón . [16] También se ha encontrado que la blebbistatina estabiliza el estado súper relajado en los miofilamentos, donde las cabezas de miosina están en un orden helicoidal e interactúan entre sí pero no con la actina. [17] [18] [19]
Características adversas
Varias deficiencias fisicoquímicas dificultan el uso de blebbistatin como herramienta química en aplicaciones particulares. [2]
Foto-inestabilidad
Tras la iluminación con luz azul, la blebbistatina se vuelve inactiva y fototóxica debido a cambios en la estructura del compuesto acompañados de la generación de ROS [20] [6] [21]
Fluorescencia
La blebbistatina es un fluoróforo relativamente fuerte . Cuando se disuelve en agua, absorbe a 420 nm y emite a 490 nm; sin embargo, en DMSO o cuando se perfunde a través del tejido cardíaco, absorbe alrededor de 430 nm y emite alrededor de 560 nm, [22] por lo tanto, a altas concentraciones su fluorescencia interfiere con las imágenes de GFP Experimentos FRET . [7] La reducción de la concentración de blebbistatina a 6,25 µM permite la obtención de imágenes FRET en células de músculo cardíaco de ratón adulto aisladas. [5]
Citotoxicidad
La incubación a largo plazo con blebbistatina da como resultado daño celular y citotoxicidad, que son independientes del efecto inhibidor de la miosina.
Esta fotoinestabilidad, fototoxicidad y fluorescencia imposibilitan la obtención de imágenes in vivo de muestras tratadas con blebbistatina.
Especificidad de la miosina
La blebbistatina es un potente inhibidor de la miosina IIA y IIB no muscular, la miosina cardíaca, la miosina esquelética y el músculo liso, pero no inhibe la miosina I, V y X. [23] [24] [25] La siguiente tabla resume los datos de IC50 de la blebbistatina en diferentes isoformas de miosina.
especies | isoforma de miosina o tipo de músculo | tipo de ensayo | IC50 |
---|---|---|---|
Dictyostelium discoideum | dominio motor de la miosina II | ATPasa basal | 2,96 ± 0,45 μM, [7] 4,4 ± 0,3 μM, [9] 4,9 μM [23] |
Dictyostelium discoideum | dominio motor de la miosina II | ATPasa activada por actina | 3,9 ± 0,3 μM [9] |
Conejo | músculo esquelético II | ATPasa basal | 0,50 μM, [23] 0,3 ± 0,03 μM, [9] 0,41 ± 0,03 μM [7] |
Conejo | músculo esquelético II | ATPasa activada por actina | 0,11 ± 0,009 μM [9] |
Porcino | b-músculo cardíaco | ATPasa basal | 1,2 μM [23] |
Vieira | músculo estriado | ATPasa basal | 2,3 μM [23] |
Humano | no muscular IIA | ATPasa basal | 5,1 μM [23] |
Pollo | no muscular IIB | ATPasa basal | 1,8 μM [23] |
Humano | no muscular IIA | ATPasa activada por actina | 3,58 μM [26] |
Humano | no muscular IIB | ATPasa activada por actina | 2,30 μM [26] |
Ratón | IIC no muscular | ATPasa activada por actina | 1,57 μM [26] |
pavo | músculo liso | ATPasa basal | 79,6 μM [23] |
Acanthamoeba | miosina II | ATPasa basal | 83 μM [23] |
Rata | miosina 1B | ATPasa basal | > 150 μM [23] |
Acanthamoeba | miosina IC | ATPasa basal | > 150 μM [23] |
Ratón | miosina V | ATPasa basal | > 150 μM [23] |
Bovino | miosina X | ATPasa basal | > 150 μM [23] |
miosina IIA de cadena pesada de músculo liso | ATPasa activada por actina | 3 μM [24] | |
cadena pesada de miosina IIB de músculo liso | ATPasa activada por actina | 3 μM [24] | |
Conejo | arteria femoral, renal y safena | contracción tónica | 5 μM [24] |
Pollo | molleja | contracción | 20 μM [24] |
Pollo | molleja músculo liso HMM | ATPasa basal | 15 ± 0,6 μM [27] |
Pollo | músculo liso de molleja | ATPasa activada por actina | 6,47 μM [26] |
Rata | vejiga | contracción | Inhibición del 100% a 15 μM [28] |
Ratón | músculo papilar cardíaco estimulado intacto | contracción | 1,3 μM [29] |
Ratón | Músculo papilar cardíaco permeabilizado, activado por Ca2 + | contracción | 2,8 μM [29] |
Rata | trabéculas cardíacas sin piel | Fuerza activada Ca 2+ | 0,38 ± 0,03 μM [15] |
Rata | trabéculas del ventrículo derecho desmembranadas nativas | desarrollo de fuerza isométrica | 3,17 ± 0,43 μM [30] |
Drosophila | miosina-2 no muscular | ATPasa activada por actina | sin inhibición [31] |
Drosophila | mutación no muscular de miosina-2 M466I | ATPasa activada por actina | 36,3 ± 4,1 μM [31] |
Drosophila | tubos cardiacos | movimiento de la pared del corazón | 100 μM resultó en una inhibición total [32] |
Estrella de mar | miosina-2 no muscular | citocinesis de ovocitos | eficaz a 300 μM [33] |
C. elegans | miosina-2 no muscular | microscopía de colocalización acto-miosina | eficaz a 100 μM [34] |
C. elegans | miosina-2 no muscular | recinto ventral | eficaz a 100 μM [35] |
Podocoryna carnea ( cnidario ) | miosina-2 no muscular | pulsaciones de la punta del estolón y flujo gastrovascular | eficaz a 255 μM [36] |
Derivados
Los principales objetivos del trabajo de relación estructura-actividad en el andamio de blebbistatina son la mejora de las propiedades fisicoquímicas y la potencia inhibidora de ATPasa, para su uso como herramientas químicas o farmacológicas. Se han desarrollado varios análogos con propiedades superiores y se han descrito pautas para su uso óptimo. [2] [8]
para- nitroblebbistatina
Un derivado no fluorescente, no fototóxico y no citotóxico desarrollado en 2014. [7] Sus propiedades inhibidoras de la miosina son similares a las de la blebbistatina (para la miosina S1 del músculo esquelético de conejo IC50 = 0,4 μM, para el dominio motor de la miosina II de Dictyostelium discoideum IC50 = 2,3 µM, para el subfragmento 1 de miosina cardíaca β humana IC50 = 13 µM, [37] para el fragmento de meromiosina pesado de miosina del músculo esquelético de pollo IC50 = 0,4 µM [37] ). Se ha utilizado con éxito en experimentos de imágenes fluorescentes en los que la miosina IIA-GFP expresa células dendríticas vivas [38].
para- aminoblebbistatina
Un derivado de blebbistatina soluble en agua desarrollado en 2016, [9] su alta solubilidad en agua (~ 400 uM) permite aplicaciones de investigación in vivo. La para-aminoblebbistatina es un inhibidor de la miosina ligeramente más débil que la blebbistatina (para la miosina S1 del músculo esquelético de conejo IC50 = 1,3 μM, para el dominio motor de Dictyostelium discoideum myosin II IC50 = 6,6 μM con solo un 90% de inhibición máxima), no es fluorescente, fotoestable ni citotóxico ni fototóxico.
Azidoblebbistatina
Un inhibidor de miosina fotorreactivo desarrollado en 2012. [39] Se puede lograr una inhibición permanente de la miosina reticulando covalentemente el inhibidor azidoblebbistatin a su diana mediante marcaje de fotoafinidad (PAL). Brevemente, tras la iluminación UV, el resto aril-azida en azidoblebbistatin forma un nitreno reactivo. [40] Esta reacción se utiliza para formar un enlace covalente entre el inhibidor y la miosina.
La azidoblebbistatina también es sensible a la irradiación de dos fotones, es decir, la reticulación covalente también puede generarse mediante un microscopio de excitación de dos fotones , por lo que la azidoblebbistatina es adecuada para el tatuaje molecular. [41]
( S ) -Nitroblebbistatina
Este derivado se desarrolló en 2005 para aumentar la fotoestabilidad y disminuir la fluorescencia de la blebbistatina. [42] La (S) -nitro-blebbistatina es de hecho estable a la irradiación prolongada a 450-490 nm y se ha utilizado con éxito en la formación de imágenes de células vivas fluorescentes. [43] Sin embargo, su afinidad con la miosina disminuyó significativamente con el nitro-sustitución (para la miosina no muscular IIA, el IC 50 = 27 M). [42] En muchos casos, debido a la baja solubilidad, no es posible lograr la inhibición completa de la miosina con (S) -nitro-blebbistatina. Es eficaz para la obtención de imágenes FRET de células musculares cardíacas aisladas de ratones adultos. [5]
(+) - Blebbistatina
(+) - Blebbistatin (o ( R ) -blebbistatin) es el enantiómero inactivo de blebbistatin [1] que inhibe la actividad ATPasa en un máximo del 10%. [44] En la investigación, es un compuesto útil para el tratamiento de control, para verificar los efectos tóxicos no relacionados con la miosina de la blebbistatina.
Otros derivados
El armazón de blebbistatina se ha modificado de varias formas para optimizar la especificidad de la isoforma de miosina o para mejorar las propiedades inhibidoras y para mapear la relación estructura-actividad . Los pasos principales en la optimización incluyen el trabajo de Lucas-Lopez et al. de 2008 [45] y los trabajos de Verhasselt et al. de 2017. [46] [47] [48] [49] Los últimos estudios también incluyen modificaciones de los anillos A y C del andamio.
para- Cloroblebbistatina
Un derivado fototóxico , fotoestable, no fluorescente . Su fluorescencia es inferior al 1% de la de la blebbistatina. Las propiedades inhibidoras de la miosina son similares a las de la blebbistatina. Es incluso más fototóxico que la blebbistatina. [7]
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