Bosutinib ( rINN / USAN ; con nombre en código SKI-606, comercializado con el nombre comercial Bosulif ) es un inhibidor de la tirosina quinasa src y BCR-ABL de molécula pequeña que se utiliza para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica .
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Bosulif |
Datos de licencia | |
Vías de administración | Oral |
Código ATC | |
Estatus legal | |
Estatus legal | |
Datos farmacocinéticos | |
Enlace proteico | 94–96% |
Metabolismo | Por CYP3A4 , a metabolitos inactivos |
Vida media de eliminación | 22,5 ± 1,7 horas |
Excreción | Foecal (91,3%) y renal (3%) |
Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
Tarjeta de información ECHA | 100.149.122 ![]() |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 26 H 29 Cl 2 N 5 O 3 |
Masa molar | 530,45 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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Originalmente sintetizado por Wyeth , está siendo desarrollado por Pfizer .
Mecanismo
Es un inhibidor de la tirosina quinasa Bcr-Abl competitivo con ATP con un efecto inhibidor adicional sobre las quinasas de la familia Src (incluidas Src, Lyn y Hck). [1] [2] También ha mostrado actividad contra los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas y el factor de crecimiento endotelial vascular . [3] Bosutinib inhibió 16 de las 18 formas resistentes a imatinib de Bcr-Abl expresadas en líneas celulares mieloides murinas, pero no inhibió las células mutantes T315I y V299L. [1]
Bosutinib se metaboliza a través de CYP3A4.
Usos médicos
Bosutinib recibió la aprobación de la FDA de EE. UU. Y la Agencia Europea de Medicamentos de la UE el 4 de septiembre de 2012 y el 27 de marzo de 2013 respectivamente para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mielógena crónica (LMC) positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph + ) con resistencia o intolerancia a la terapia previa. [4] [5] [6] [7]
Efectos adversos
Muy frecuentes (> 10% de frecuencia): [8]
- Diarrea (~ 82%)
- Acontecimientos arteriales oclusivos como ictus o infarto de miocardio (44% en pacientes con leucemia mieloide crónica). [9]
- Náusea
- Mielodepresión [Nota 1]
- Vómitos (~ 37%)
- Dolor abdominal
- criado ALT
- criado AST
- Erupción
- Artralgia (dolor en las articulaciones)
- Fiebre
- Edema
- Fatiga
- Tos
- Dolor de cabeza
- Apetito reducido
- Infección del tracto respiratorio [Nota 2]
Común (frecuencia del 1 al 10%):
- Hipersensibilidad a fármacos
- Deshidración
- Hiperpotasemia (potasio alto en sangre)
- Hipofosfatemia (fosfato bajo en sangre)
- Mareo
- Disgeusia (sentido del gusto distorsionado)
- Derrame pericárdico
- Derrame pleural
- Prolongación del intervalo QT
- Dificultad para respirar
- Gastritis (hinchazón del estómago)
- Hepatotoxicidad (disfunción / daño hepático)
- LFT anormales
- Niveles elevados de bilirrubina en sangre
- GGT aumentado
- Acné
- Picazón
- Urticaria
- Mialgia (dolores musculares)
- Dolor de espalda
- Insuficiencia renal
- Dolor en el pecho
- Dolor
- Debilidad muscular
- Aumento de lipasa
- Aumento de la creatinina en sangre.
- Aumento del nivel de amilasa en sangre.
- Elevado sangre creatina fosfoquinasa
Poco frecuentes (frecuencia 0,1-1%):
- Agranulocitosis
- Reacciones anafilácticas
- Tinnitus (zumbido en los oídos)
- Pericarditis
- Insuficiencia respiratoria
- Edema agudo de pulmón
- Hipertensión pulmonar
- aguda pancreatitis
- Hemorragia gastrointestinal
- Daño hepático
- Eritema multiforme
- Eritrodermia
- Erupción de drogas
- Insuficiencia renal aguda
- Insuficiencia renal
Contraindicaciones
Bosutinib tiene dos contraindicaciones absolutas conocidas, que son: hipersensibilidad conocida a bosutinib e insuficiencia hepática. [8] [10]
Interacciones
Bosutinib es tanto un sustrato como un inhibidor de la glicoproteína P (P-gp) y CYP3A4 . [1] Por lo tanto, los inhibidores de P-gp y CYP3A4 pueden aumentar los niveles plasmáticos de bosutinib. [1] Asimismo, los inductores de CYP3A4 pueden reducir las concentraciones plasmáticas de bosutinib. [1] También puede alterar el metabolismo y la absorción (en el GIT por medio de sus efectos inhibidores de la P-gp) de otros fármacos que son sustratos de la P-gp y CYP3A4. [1]
![](http://wikiimg.tojsiabtv.com/wikipedia/commons/thumb/a/a8/WEE1_KINASE_DOMAIN_IN_COMPLEX_WITH_BOSUTINIB.png/300px-WEE1_KINASE_DOMAIN_IN_COMPLEX_WITH_BOSUTINIB.png)
Carcinogenicidad y mutagenicidad
Los estudios en animales que utilizan hasta tres veces la exposición clínica (en términos de AUC) a bosutinib no han podido demostrar ningún efecto carcinogénico. [10] No se detectaron efectos mutagénicos y clastogénicos in vitro . [10]
Problemas de calidad
Se ha descubierto que algunas existencias comerciales de bosutinib (de fuentes distintas del material de Pfizer utilizado para los ensayos clínicos) tienen la estructura química incorrecta en 2012, lo que pone en duda los resultados biológicos obtenidos con ellos. [11]
Notas
- ^ Incluidas trombocitopenia, anemia, neutropenia y leucopenia.
- ^ Incluyendo: neumonía, bronquitis e influenza
Ver también
- Descubrimiento y desarrollo de inhibidores de la tirosina quinasa Bcr-Abl
Referencias
- ^ a b c d e f "Dosificación de Bosulif (bosutinib), indicaciones, interacciones, efectos adversos y más" . Referencia de Medscape . WebMD . Consultado el 3 de enero de 2014 .
- ^ Daud AI, Krishnamurthi SS, Saleh MN, Gitlitz BJ, Borad MJ, Gold PJ, et al. (Febrero de 2012). "Estudio de fase I de bosutinib, un inhibidor de tirosina quinasa src / abl, administrado a pacientes con tumores sólidos avanzados" . Investigación clínica del cáncer . 18 (4): 1092–100. doi : 10.1158 / 1078-0432.CCR-11-2378 . PMID 22179664 .
- ^ Bosutinib . livertox.nih.gov . 2012.
- ^ Cortes JE, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, Kim DW, Turkina AG, Shen ZX, et al. (Octubre de 2011). "Seguridad y eficacia de bosutinib (SKI-606) en pacientes con leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica con resistencia o intolerancia al imatinib" . Sangre . 118 (17): 4567–76. doi : 10.1182 / sangre-2011-05-355594 . PMC 4916618 . PMID 21865346 .
- ^ Cortes JE, Kim DW, Kantarjian HM, Brümmendorf TH, Dyagil I, Griskevicius L, et al. (Octubre 2012). "Bosutinib versus imatinib en leucemia mieloide crónica en fase crónica recién diagnosticada: resultados del ensayo BELA" . Revista de Oncología Clínica . 30 (28): 3486–92. doi : 10.1200 / JCO.2011.38.7522 . PMC 4979199 . PMID 22949154 .
- ^ "Bosulif aprobado para leucemia mielógena crónica cromosoma positivo Filadelfia previamente tratada" . 5 de septiembre de 2012.
- ^ "Bosulif: EPAR - Información de producto" (PDF) . Agencia Europea de Medicamentos . Pfitzer Ltd. 9 de abril de 2013 . Consultado el 3 de enero de 2014 .
- ^ a b "Comprimidos Bosulif de 100 mg y 500 mg - Resumen de las características del producto (RCP)" . Compendio electrónico de medicamentos . Pfitzer Limited. 7 de junio de 2013 . Consultado el 3 de enero de 2014 .
- ^ Caocci G, Mulas O, Bonifacio M, Abruzzese E, Galimberti S, Orlandi EM, et al. (Agosto de 2019). "Eventos oclusivos arteriales recurrentes en pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con inhibidores de tirosina quinasa de segunda y tercera generación y función de prevención secundaria". Revista Internacional de Cardiología . 288 : 124-127. doi : 10.1016 / j.ijcard.2019.04.051 . PMID 31029498 .
- ^ a b c "Tableta de BOSULIF (bosutinib monohidrato), recubierta con película [Pfizer Laboratories Div Pfizer Inc]" . DailyMed . Pfitzer Inc. Septiembre de 2013 . Consultado el 3 de enero de 2014 .
- ^ Derek Lowe, In The Pipeline (blog), "Bosutinib: ¡No crea la etiqueta!"
enlaces externos
- http://www.eurekalert.org/pub_releases/2007-12/uotm-epi120707.php
- https://web.archive.org/web/20070825210800/http://professional.cancerconsultants.com/oncology_main_news.aspx?id=39941