La brilacidina (anteriormente PMX-30063 [2] ), un nuevo fármaco en investigación (IND), es un antibiótico a base de polímeros que se encuentra actualmente en ensayos clínicos en humanos y representa una nueva clase de antibióticos denominados miméticos de proteínas de defensa del huésped o HDP-miméticos, que son pequeñas moléculas sintéticas no peptídicas modeladas a partir de los péptidos de defensa del huésped (HDP). [3] [4] [5] Los HDP, también llamados péptidos antimicrobianos , algunos de los cuales son defensinas , son parte de la respuesta inmune innata y son comunes a la mayoría de las formas de vida superiores. [6] [7]Como la brilacidina sigue el modelo de una defensina, también se le llama mimético de defensina .
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Datos clinicos | |
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Nombres comerciales | Ninguno a julio de 2012 [1] |
Código ATC |
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Identificadores | |
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Número CAS | |
PubChem CID | |
ChemSpider | |
UNII | |
KEGG | |
CHEMBL | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
Datos químicos y físicos | |
Fórmula | C 40 H 50 F 6 N 14 O 6 |
Masa molar | 936,922 g · mol −1 |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
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La brilacidina es un antibiótico que actúa alterando las membranas de las células bacterianas , imitando las defensinas que desempeñan un papel en la inmunidad innata. [8] [9] Se han estudiado varios imitadores de péptidos antimicrobianos, tanto péptidos como no péptidos, pero ninguno ha superado las dificultades para llegar al mercado.
Estructura y acción
Brilacidin, un mimético químico no peptídico, es un arilo amida plegómeros diseñado para replicar los anfífilos propiedades de péptidos antimicrobianos mientras que la solución de los problemas encontrados por los basados en péptidos antimicrobianos . [10] La brilacidina, un antibiótico de amplio espectro , tiene una potente actividad Gram positiva y cobertura Gram negativa , [11] y es muy eficaz en el tratamiento de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina 'superbacteria' (MRSA). La brilacidina tiene una baja citotoxicidad contra las células de mamíferos, mientras que se dirige selectivamente a las bacterias, altera directa y rápidamente sus membranas, lo que provoca la muerte de las bacterias. Debido a este mecanismo de acción único (que imita la respuesta inmune natural del huésped, que ha demostrado tener éxito en la lucha contra las infecciones durante millones de años de evolución), es menos probable que se desarrolle resistencia bacteriana a los antibióticos . [12] [13] [14] [15]
Importancia potencial
No ha habido una nueva aprobación de medicamentos de una nueva clase de antibióticos desde 1987. Si bien se han aprobado seis antibióticos durante el último año, todos son adaptaciones de clases de antibióticos existentes. [16] Ninguno de los nuevos antibióticos recientemente aprobados representa clases completamente nuevas. [17] Los antibióticos nuevos son cruciales ya que la resistencia a los antibióticos representa un riesgo para la salud mundial. La Organización Mundial de la Salud, advirtiendo de una "era posterior a los antibióticos", ha declarado que la resistencia a los antimicrobianos (RAM) es un "problema tan grave que amenaza los logros de la medicina moderna". [18]
Historia
Aprovechando la bioinformática computacional avanzada, [19] [20] [21] la brilacidina y otros miméticos de defensina [22] fueron desarrollados por primera vez por investigadores de la Universidad de Pensilvania. [23] [24] Sus esfuerzos se consolidaron y se incorporaron oficialmente, en 2002, bajo el nombre de la empresa PolyMedix.
PolyMedix llevó a cabo una investigación clínica y preclínica con brilacidina a través de un ensayo clínico en humanos de Fase 2a completado con resultados positivos. [25] Después de interrumpir un ensayo clínico para un compuesto no relacionado, PolyMedix se acogió al Capítulo 7 de protección por bancarrota el 1 de abril de 2013. Cellceutix adquirió los activos y la propiedad intelectual de PolyMedix, incluidas las licencias y patentes de brilacidina y el resto de la tubería de miméticos de HDP , del tribunal de quiebras que el 4 de septiembre de 2013 aprobó la oferta del caballo acechador de Cellceutix . [26] [27]
El 7 de junio de 2017, Cellceutix anunció un cambio de nombre de la empresa a Innovation Pharmaceuticals Inc. [28] El 9 de junio de 2017, el nombre de cotización bursátil se cambió efectivamente a "IPIX". [29]
Ensayos clínicos
Innovation Pharmaceuticals avanzó la brilacidina a través de ensayos clínicos en humanos en etapa temprana hasta completar un ensayo clínico de prueba de concepto de fase 2a. Desde su adquisición, la brilacidina se incorporó a un ensayo clínico de fase 2b. Brilacidin se concedió la designación cualificada de Enfermedades Infecciosas del producto (QIDP) por la FDA bajo los incentivos Generación de antibióticos Ahora Ley de 2011 (Ley de GAIN) . [30]
Ensayo clínico de fase 2a - ABSSSI
Tratamiento inicial para infecciones cutáneas bacterianas agudas ( ABSSSI ) causadas por Staphylococcus aureus [31] Evaluación aleatorizada, con rango de dosis, eficacia controlada activa y evaluación de seguridad de PMX-30063 como tratamiento inicial para infecciones bacterianas agudas de la piel y de la estructura de la piel ( ABSSSI ) causadas por Staphylococcus aureus
El estudio comenzó en octubre de 2010 y tenía una fecha de finalización primaria de diciembre de 2011 para la recopilación de datos finales para la medida de resultado primaria. En total, 215 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres brazos de brilacidina o al brazo de comparador activo de daptomicina . Hubo tres regímenes de dosificación de brilacidina, una dosis baja, media y alta administrada durante tres días y un régimen de dosificación de daptomicina administrada durante siete días. [32]
El ensayo clínico fue exitoso y demostró seguridad y eficacia clínica para todas las dosis evaluadas de brilacidina, con tasas de curación de brilacidina a tres días de todos los regímenes de dosificación comparables con siete días de daptomicina. Los resultados indicaron la posibilidad de un régimen de dosificación de brilacidina más corto. [33] Los regímenes de dosificación más cortos son importantes ya que reducen los riesgos de las complicaciones de la terapia intravenosa , reducen los costos, como la reducción de las estancias hospitalarias y las visitas a la clínica, y pueden ayudar a reducir la aparición de resistencia a los antibióticos mediante una combinación de destrucción bacteriana rápida, duración más corta de tratamiento, [34] y mayor cumplimiento por parte del paciente.
Ensayo clínico de fase 2b - ABSSSI
Estudio de eficacia y seguridad de la brilacidina para tratar infecciones cutáneas graves [35]
El estudio comenzó en febrero de 2014 y anunció la inscripción completada el 19 de agosto de 2014. En general, 215 pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres regímenes de dosificación de brilacidina (dosis única de 0,6 mg / kg; dosis única de 0,8 mg / kg; 1,2 mg / kg sobre 3 días) o 7 días de daptomicina una vez al día . [35] encontrando que una sola dosis de brilacidina era comparable a 7 días de daptomicina . El criterio de valoración principal fue el éxito clínico en la población por intención de tratar , definido como una reducción de al menos un 20% en el área de la lesión ABSSSI , en relación con el valor inicial, cuando se observó 48 a 72 horas después de la primera dosis del fármaco del estudio, y no administración de antibióticos de rescate.
Ensayo clínico de fase 2: mucositis oral
El ensayo de brilacidina para la mucositis oral (Briladidin-OM) comenzó en mayo de 2015 y se espera que finalice en diciembre de 2017. [36] Brilacidin-OM es un enjuague oral de brilacidina en agua. Aproximadamente 60 pacientes que recibieron quimiorradiación para el cáncer de cabeza y cuello fueron asignados al azar para recibir brilacidina-OM o el placebo tres veces al día durante siete semanas. Se registraron varias medidas de resultado primarias y secundarias para evaluar la eficacia de brilacidin-OM para prevenir o reducir la gravedad de la mucositis oral en pacientes que reciben quimiorradiación. [36]
Ensayo clínico de fase 2: Covid-19 / SARS-CoV-2
El ensayo Brilacidin para el tratamiento de la infección por Covid-19 comenzó en febrero de 2021 y se espera que se complete en julio de 2021. [37] El estudio es un diseño de grupos paralelos, aleatorizado, ciego, controlado con placebo y que aceptará 120 pacientes. El placebo o el fármaco se administrará por infusión intravenosa a pacientes con infección moderada a grave por COVID-19, SARS-CoV-2 confirmada mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa estándar positiva (o equivalente / otra prueba de diagnóstico aprobada) dentro de los 4 días anteriores al inicio del estudio. en tratamiento y hospitalizado con dificultad respiratoria, pero que aún no requiere asistencia respiratoria de alto nivel.
El oleoducto HDP-mimético
El desarrollo de numerosos análogos de brilacidina está en curso, seleccionados mediante pruebas de laboratorio de los diversos miméticos de HDP y compuestos miméticos de defensina en la línea de antibióticos. La investigación preclínica ha demostrado que los análogos de brilacidina seleccionados son eficaces para matar una variedad de patógenos gramnegativos importantes (las llamadas superbacterias ), como Pseudomonas aeruginosa , Klebsiella pneumoniae , Escherichia coli y Acinetobacter baumannii , además de ser altamente resistentes a múltiples fármacos. K. pneumoniae productora de ndm-1 . [38] En la conferencia anual de 2015 del Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas ( ECCMID ) se presentó un resumen actualizado sobre estos esfuerzos . La nota a pie de página enlaza con la presentación completa. [39] Otros análogos de HDP-Mimetic han demostrado ser eficaces in vitro contra C. albicans y otras especies de Candida . [40]
También se adquirieron con brilacidin y el pipeline HDP-mimético los derechos de la familia de compuestos relacionados PolyCide, formulaciones poliméricas que funcionan como agentes antimicrobianos. Estos compuestos son similares a la brilacidina en que también son imitadores sintéticos de las HDP. Estos compuestos tienen una actividad bacteriana superior a la del triclosán y el nitrato de plata, agentes biocidas habituales. Los compuestos PolyCide podrían usarse como aditivos para pinturas, plásticos, textiles y otros materiales para crear productos y superficies autoesterilizables. [41] [42] [43]
Notas
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Referencias
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