Foldamer
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Estructura cristalina de un plegador informado por Lehn y compañeros de trabajo en Helv. Chim. Acta , 2003, 86, 1598-1624. [1]
Vista dinámica de un plegador alfa-beta

En química , un foldador es una molécula de cadena discreta u oligómero que se pliega en un estado conformacionalmente ordenado en solución. Son moléculas artificiales que imitan la capacidad de proteínas , ácidos nucleicos y polisacáridos para plegarse en conformaciones bien definidas, como hélices y láminas β . La estructura de un foldammero se estabiliza mediante interacciones no covalentes entre monómeros no adyacentes . [2] [3] Los foldameros se estudian con el objetivo principal de diseñar moléculas grandes con estructuras predecibles. El estudio de los foldameros está relacionado con los temas del autoensamblaje molecular, el reconocimiento molecular y la química huésped-huésped.

Diseño

Diagrama de energía libre del plegado de un plegador.

Los foldameros pueden variar en tamaño, pero se definen por la presencia de interacciones no covalentes y no adyacentes. Esta definición excluye moléculas como poli (isocianatos) (comúnmente conocidos como ( poliuretano )) y poli (prolina) ya que se pliegan en hélices de manera confiable debido a interacciones covalentes adyacentes . [4] Los foldameros tienen una reacción de plegado dinámica [desplegado → plegado], en el que el gran plegamiento macroscópico es causado por efectos solvofóbicos (colapso hidrofóbico), mientras que el estado de energía final del plegado plegado se debe a las interacciones no covalentes. Estas interacciones funcionan de manera cooperativa para formar la estructura terciaria más estable, ya que los estados completamente plegados y desplegados son más estables que cualquier estado parcialmente plegado. [5]

Predicción de plegamiento

La estructura de un plegador a menudo se puede predecir a partir de su secuencia primaria . Este proceso implica simulaciones dinámicas de los equilibrios de plegamiento a nivel atómico en diversas condiciones. Este tipo de análisis también se puede aplicar a proteínas pequeñas, sin embargo, la tecnología computacional es incapaz de simular todas las secuencias excepto las más cortas. [6]

La ruta de plegado de un plegador se puede determinar midiendo la variación de la estructura favorecida determinada experimentalmente en diferentes condiciones termodinámicas y cinéticas . El cambio en la estructura se mide calculando la desviación cuadrática media de la raíz de la posición atómica de la columna vertebral de la estructura favorecida. La estructura del plegador en diferentes condiciones puede determinarse computacionalmente y luego verificarse experimentalmente. Cambios en la temperatura, viscosidad del solvente , presión , pH, y la concentración de sal pueden proporcionar información valiosa sobre la estructura del foldador. La medición de la cinética de plegado y los equilibrios de plegado permiten observar los efectos de estas diferentes condiciones en la estructura del plegado. [6]

El solvente influye a menudo en el plegado. Por ejemplo, una vía de plegamiento implica colapso hidrofóbico sería doblar de manera diferente en un no polar disolvente. Esta diferencia se debe al hecho de que diferentes disolventes estabilizan diferentes intermedios de la vía de plegamiento, así como diferentes estructuras de foldameros finales basadas en interacciones intermoleculares no covalentes. [6]

Interacciones no covalentes

Las interacciones intermoleculares no covalentes , aunque individualmente pequeñas, su suma altera las reacciones químicas de manera importante. A continuación se enumeran las fuerzas intermoleculares comunes que los químicos han utilizado para diseñar los foldadores.

  • Enlace de hidrógeno (especialmente con enlaces peptídicos )
  • Pi apilamiento
  • Efectos solvofóbicos , que conducen al colapso hidrofóbico.
  • las fuerzas de van der Waals
  • Atracción electrostática

Diseños comunes

Los foldameros se clasifican en tres categorías diferentes: foldameros peptidomiméticos , foldameros nucleotidomiméticos y foldameros abióticos. Los foldameros peptidomiméticos son moléculas sintéticas que imitan la estructura de las proteínas, mientras que los foldameros nucleotidomiméticos se basan en las interacciones de los ácidos nucleicos. Los foldameros abióticos se estabilizan mediante interacciones aromáticas y de transferencia de carga que generalmente no se encuentran en la naturaleza. [2] Los tres diseños descritos a continuación se desvían de la definición estricta de Moore [3] de un plegador, que excluye los plegables helicoidales.

Peptidomimético

Los foldameros peptidomiméticos a menudo rompen la definición de foldameros antes mencionada, ya que a menudo adoptan estructuras helicoidales . Representan un hito importante en la investigación de foldamer debido a su diseño y capacidades. [7] [8] Los grupos más grandes de peptidomiméticos consisten en péptidos β, péptidos γ y péptidos δ, y las posibles combinaciones monoméricas. [8] Los aminoácidos de estos péptidos solo difieren en uno (β), dos (γ) o tres (δ) carbonos de metileno, sin embargo, los cambios estructurales fueron profundos. Estas secuencias de péptidos están muy estudiadas ya que el control de la secuencia conduce a una predicción de plegamiento fiable. Además, con múltiples carbonos de metileno entre losextremos carboxilo y amino de los enlaces peptídicos flanqueantes, pueden diseñarse cadenas laterales de grupos R variables. Un ejemplo de la novedad de los péptidos β puede verse en los hallazgos de Reiser y colaboradores. [9] Usando un heteroligopéptido que consta de α-aminoácidos y ácidos cis-β-aminociclopropanocarboxúlico (cis-β-ACC), encontraron la formación de secuencias helicoidales en oligómeros tan cortos como siete residuos y una conformación definida en cinco residuos; una cualidad exclusiva de los péptidos que contienen β-aminoácidos cíclicos. [10] [11] [12] [13]

Nucleotidomimético

Los nucleotidomiméticos generalmente no califican como foldadores. La mayoría están diseñados para imitar bases de ADN, nucleósidos o nucleótidos individuales con el fin de apuntar al ADN de manera inespecífica. [14] [15] [16] Estos tienen varios usos medicinales diferentes, incluidas aplicaciones anticancerígenas , antivirales y antifúngicas .

Abiótico

Plegado y coordinación de un oligopirrol

Los foldameros abióticos son nuevamente moléculas orgánicas diseñadas para exhibir un plegamiento dinámico. Explotan una o unas pocas interacciones intermoleculares clave conocidas, optimizadas por su diseño. Un ejemplo son los oligopirroles que se organizan al unirse a aniones como el cloruro a través de enlaces de hidrógeno (ver figura). El plegamiento se induce en presencia de un anión: de lo contrario, los grupos polipirrol tienen poca restricción conformacional. [17] [18]

Otros ejemplos

  • Los oligómeros de m- fenileno etinileno son impulsados ​​a plegarse en una conformación helicoidal por fuerzas solvofobias e interacciones de apilamiento aromático .
  • Los péptidos β están compuestos de aminoácidos que contienen un CH adicional2unidad entre la amina y el ácido carboxílico . Son más estables a la degradación enzimática y se ha demostrado que tienen actividad antimicrobiana.
  • Los peptoides son poliglicinas N- sustituidas que utilizan interacciones estéricas para plegarse en estructuras helicoidales de tipo poliprolina. [19]
  • Aedamers que se pliegan en soluciones acuosas impulsadas por interacciones de apilamiento hidrofóbicas y aromáticas.
  • Foldamers aromáticos de oligoamida Estos ejemplos son algunos de los Foldamers más grandes y mejor caracterizados estructuralmente. [20]
  • Foldameros de arilamida , [21] p . Ej., Brilacidina

Referencias

  1. ^ Lehn, Jean-Marie ; et al. (2003). "Hebras moleculares codificadas por helicidad: acceso eficiente por la ruta de hidrazona y características estructurales". Helv. Chim. Acta . 86 (5): 1598-1624. doi : 10.1002 / hlca.200390137 .
  2. ^ a b "Foldamers: estructura, propiedades y aplicaciones" Stefan Hecht, Ivan Huc Eds. Wiley-VCH, Weinheim, 2007. ISBN 9783527315635 
  3. ^ a b Hill, DJ; Mio, MJ; Prince, RB; Hughes, TS; Moore, JS (2001). "Una guía de campo para las plegadoras". Chem. Rev . 101 (12): 3893–4012. doi : 10.1021 / cr990120t . PMID 11740924 . 
  4. ^ Verde, MM; Park, J .; Sato, T .; Teramoto, A .; Lifson, S .; Selinger, RLB; Selinger, JV (1999). "La ruta macromolecular a la amplificación quiral". Angew. Chem. En t. Ed . 38 (21): 3138–3154. doi : 10.1002 / (SICI) 1521-3773 (19991102) 38:21 <3138 :: AID-ANIE3138> 3.0.CO; 2-C . PMID 10556885 . 
  5. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: un manifiesto". Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi : 10.1021 / ar960298r .
  6. ↑ a b c van Gunsteren, Wilfred F. (2007). Foldamers: estructura, propiedades y aplicaciones; Simulación de equilibrios de plegado . Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. págs. 173-192. doi : 10.1002 / 9783527611478.ch6 .
  7. ^ Anslyn y Dougherty, Química orgánica física moderna, Libros de ciencia universitaria, 2006, ISBN 978-1-891389-31-3 
  8. ^ a b Martinek, TA; Fulop, F. (2012). "Foldamers peptídicos: aumentando la diversidad". Chem. Soc. Rev . 41 (2): 687–702. doi : 10.1039 / C1CS15097A . PMID 21769415 . 
  9. ^ De Pol, S .; Zorn, C .; Klein, CD; Zerbe, O .; Reiser, O. (2004). "Conformaciones helicoidales sorprendentemente estables en péptidos alfa / beta por incorporación de ácidos carboxílicos cis-beta-aminociclopropato". Angew. Chem. En t. Ed . 43 (4): 511–514. doi : 10.1002 / anie.200352267 . PMID 14735548 . 
  10. ^ Seebach, D .; Beck, AK; Bierbaum, DJ; Chem. Biodiv., 2004, 1, 1111-1239.
  11. ^ Seebach, D .; Beck, AK; Bierbaum, DJ (2004). "Investigaciones químicas y biológicas de B-oligoargininas". Química y Biodiversidad . 1 (1): 1111–1239. doi : 10.1002 / cbdv.200490014 . PMID 17191776 . S2CID 45258727 .  
  12. ^ Nizami, Bilal. "FoldamerDB: Base de datos de foldamers" . foldamerdb.ttk.hu . Consultado el 6 de julio de 2020 .
  13. ^ Nizami, Bilal; Bereczki-Szakál, Dorottya; Varró, Nikolett; el Battioui, Kamal; Nagaraj, Vignesh U .; Szigyártó, Imola Cs; Mándity, István; Beke-Somfai, Tamás (8 de enero de 2020). "FoldamerDB: una base de datos de foldamers peptídicos" . Investigación de ácidos nucleicos . 48 (D1): D1122 – D1128. doi : 10.1093 / nar / gkz993 . ISSN 0305-1048 . PMC 7145536 . PMID 31686102 .   
  14. ^ Longley, DB; Harkin DP; Johnston PG (mayo de 2003). "5-fluorouracilo: mecanismos de acción y estrategias clínicas". Nat. Rev. Cancer . 3 (5): 330–338. doi : 10.1038 / nrc1074 . PMID 12724731 . S2CID 4357553 .  
  15. ^ Secrist, John (2005). "Nucleósidos como agentes anticancerígenos: del concepto a la clínica" . Serie de simposios sobre ácidos nucleicos . 49 (49): 15-16. doi : 10.1093 / nass / 49.1.15 . PMID 17150610 . 
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  17. ^ Sessler, JL; Cyr, M .; Lynch, V. (1990). "Estudios sintéticos y estructurales de safirina, un 22-.pi.-electrón pentapirrólicos 'porfirina expandido ' ". Mermelada. Chem. Soc . 112 (7): 2810. doi : 10.1021 / ja00163a059 .
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  19. ^ Angelici, G .; Bhattacharjee, N .; Roy, O .; Faure, S .; Didierjean, C .; Jouffret, L .; Jolibois, F .; Perrin, L .; Taillefumier, C. (2016). "Las interacciones CH ⋯ O = C de la columna vertebral débil y la cadena lateral t Bu ⋯ t Bu London ayudan a promover el plegamiento de la hélice de los peptoides aquirales N t Bu". Comunicaciones químicas . 52 (24): 4573–4576. doi : 10.1039 / C6CC00375C . hdl : 11568/837881 . PMID 26940758 . 
  20. ^ Delsuc, Nicolás; Massip, Stéphane; Léger, Jean-Michel; Kauffmann, Brice; Huc, Ivan (9 de marzo de 2011). "Conformaciones relativas de hélice-hélice en foldameros de oligoamida aromáticos ramificados". Revista de la Sociedad Química Estadounidense . 133 (9): 3165–3172. doi : 10.1021 / ja110677a . PMID 21306159 . 
  21. ^ Diseño de novo y actividad in vivo de los foldameros de arilamida antimicrobianos restringidos conformacionalmente. Choi. 2009

Otras lecturas

  • Ivan Huc; Stefan Hecht (2007). Carpetas: estructura, propiedades y aplicaciones . Weinheim: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-31563-5.
  • Goodman CM, Choi S, Shandler S, DeGrado WF (2007). "Foldamers como marcos versátiles para el diseño y evolución de la función" . Nat. Chem. Biol . 3 (5): 252–62. doi : 10.1038 / nchembio876 . PMC  3810020 . PMID  17438550 .

Reseñas

  1. ^ Gellman, SH (1998). "Foldamers: un manifiesto" (PDF) . Acc. Chem. Res . 31 (4): 173–180. doi : 10.1021 / ar960298r . Archivado desde el original (PDF) el 13 de mayo de 2008.
  2. ↑ Zhang DW, Zhao X, Hou JL, Li ZT (2012). "Foldameros de amidas aromáticas: estructuras, propiedades y funciones". Chem. Rev . 112 (10): 5271–5316. doi : 10.1021 / cr300116k . PMID 22871167 . 
  3. ^ Juwarker, H .; Jeong, KS. (2010). "Plegadoras controladas por aniones" . Chem. Soc. Rev . 39 (10): 3664–3674. doi : 10.1039 / b926162c . PMID 20730154 . 
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