La proteína quinasa 6 de división celular ( CDK6 ) es una enzima codificada por el gen CDK6 . [5] [6] Está regulado por ciclinas , más específicamente por proteínas Ciclina D y proteínas inhibidoras de quinasas dependientes de Ciclina . [7] La proteína codificada por este gen es un miembro de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), que incluye CDK4 . [8] Los miembros de la familia CDK son muy similares a los productos génicos de Saccharomyces cerevisiae cdc28 y Schizosaccharomyces pombe cdc2, y se sabe que son importantes reguladores del ciclo celular.progresión en el punto de regulación denominado R o punto de restricción . [9]
CDK6 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CDK6 , MCPH12, PLSTIRE, quinasa 6 dependiente de ciclina, quinasa 6 dependiente de ciclina | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 603368 MGI : 1277162 HomoloGene : 963 GeneCards : CDK6 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 7: 92,6 - 92,84 Mb | Crónicas 5: 3,34 - 3,53 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Esta quinasa es una subunidad catalítica del complejo proteína quinasa, importante para la progresión de la fase G1 y la transición G1 / S del ciclo celular y el complejo está compuesto también por una subunidad activadora; la ciclina D. [10] La actividad de esta quinasa aparece por primera vez en la fase G1 media, que está controlada por las subunidades reguladoras, incluidas las ciclinas de tipo D y los miembros de la familia INK4 de inhibidores de CDK. [7] Se ha demostrado que esta quinasa, así como la CDK4, fosforila y, por lo tanto, regula la actividad de la proteína supresora de tumores del retinoblastoma, lo que convierte a la CDK6 en una proteína importante en el desarrollo del cáncer . [10]
Estructura
El gen CDK6 se conserva en eucariotas , incluida la levadura en ciernes y el nematodo Caenorhabditis elegans . [11] El gen CDK6 se encuentra en el cromosoma 7 en humanos. El gen abarca 231.706 pares de bases y codifica una proteína de 326 aminoácidos con función quinasa. [6] El gen se sobreexpresa en cánceres como linfoma , leucemia , meduloblastoma y melanoma asociados con reordenamientos cromosómicos. [6] La proteína CDK6 contiene un núcleo catalítico compuesto por un dominio de serina / treonina. [12] Esta proteína también contiene un bolsillo de unión a ATP, sitios de fosforilación inhibidores y activadores, un dominio de unión a ciclina similar a PSTAIRE y un motivo de T-loop activador. [10] Después de unirse a la ciclina en la hélice PSTAIRE, la proteína cambia su estructura conformacional para exponer el motivo de fosforilación. [10] La proteína se puede encontrar en el citoplasma y el núcleo, sin embargo, la mayoría de los complejos activos se encuentran en el núcleo de las células en proliferación. [10]
Función
Ciclo celular
En 1994, Matthew Meyerson y Ed Harlow investigaron el producto de un gen análogo cercano de CDK4. [7] Este gen, identificado como PLSTIRE se tradujo en una proteína que interactuaba con las ciclinas CD1, CD2 y CD3 (igual que CDK4), pero que era diferente de CDK4; a continuación, la proteína se renombró como CDK6 por simplicidad. [7] En células de mamíferos, el ciclo celular es activado por CDK6 en la fase G1 temprana [13] a través de interacciones con ciclinas D1, D2 y D3. [7] Hay muchos cambios en la expresión génica que se regulan a través de esta enzima. [14] Una vez formado el complejo, el complejo enzimático C-CDK6 fosforila la proteína pRb. [15] Después de su fosforilación, pRb libera su socio de unión E2F , un activador transcripcional, que a su vez activa la replicación del ADN. [16] El complejo CDK6 asegura un punto de cambio para comprometerse con la división respondiendo a señales externas, como mitógenos y factores de crecimiento . [17]
CDK6 está involucrado en un circuito de retroalimentación positiva que activa factores de transcripción a través de una cascada de reacciones. [18] Es importante destacar que estos complejos C-CDK actúan como una quinasa, fosforilando e inactivando la proteína de las "proteínas de bolsillo" relacionadas con Rb y p-Rb p107 y p130. [19] Al hacer esto, el CDK6 junto con el CDK4, actúa como una señal de cambio que aparece por primera vez en G1, [7] dirigiendo la célula hacia la fase S del ciclo celular. [14]
CDK6 es importante para el control de la transición de fase G1 a S. [7] Sin embargo, en los últimos años, nuevas pruebas demostraron que la presencia de CDK6 no es esencial para la proliferación en todos los tipos de células, [20] el ciclo celular tiene un circuito de regulación complejo y el papel de CDK6 podría ser más importante en ciertos casos. tipos de células que en otros, donde CDK4 o CDK2 pueden actuar como proteína quinasas compensando su función. [20] [21]
Desarrollo celular
En ratones Knockout mutantes de CDK6, la función hematopoyética está alterada, independientemente del desarrollo normal del organismo. [20] Esto podría sugerir funciones adicionales de CDK6 en el desarrollo de componentes sanguíneos. [20] Hay funciones adicionales de CDK6 no asociadas con su actividad quinasa. [22] Por ejemplo, CDK6 participa en la diferenciación de las células T, actuando como inhibidor de la diferenciación. [22] Aunque CDK6 y CDK4 comparten un 71% de identidad de aminoácidos, esta función en la diferenciación es exclusiva de CDK6. [22] También se ha encontrado que CDK6 es importante en el desarrollo de otras líneas celulares, por ejemplo, CDK6 tiene un papel en la alteración de la morfología de los astrocitos [23] y en el desarrollo de otras células madre. [10] [16]
Protección del ADN
CDK6 se diferencia de CDK4 en otras funciones importantes. [24] Por ejemplo, CDK6 juega un papel en la acumulación de las proteínas de apoptosis p53 y p130, esta acumulación evita que las células entren en la división celular si hay daño en el ADN, activando las vías proapoptóticas. [24]
Homeostasis metabólica
Los estudios sobre el control metabólico de las células han revelado otra función más de CDK6. [25] Esta nueva función está asociada con el equilibrio de las ramas oxidativas y no oxidativas de la vía de las pentosas en las células. [25] Esta vía es una vía conocida alterada en las células cancerosas, cuando hay una sobreexpresión aberrante de CDK6 y CDK4. [25] La sobreexpresión de estas proteínas proporciona a las células cancerosas una nueva capacidad característica del cáncer; la desregulación del metabolismo celular. [25]
Estabilidad del centrosoma
En 2013, los investigadores descubrieron otra función más de CDK6. [26] Existe evidencia de que CDK6 se asocia con el centrosoma y controla la división organizada y las fases del ciclo celular en la producción de neuronas. [26] Cuando el gen CDK6 está mutado en estas líneas en desarrollo, los centrosomas no se dividen adecuadamente, esto podría conducir a problemas de división como aneuploidía , que a su vez conduce a problemas de salud como microcefalia primaria . [26]
Mecanismos de regulación
CDK6 está regulada positivamente principalmente por su unión a las ciclinas D D1, D2 y D3. Si esta subunidad del complejo no está disponible, CDK6 no está activo o disponible para fosforilar el sustrato pRb. [9] Un activador positivo adicional que necesita CDK6 es la fosforilación en un residuo de treonina conservado ubicado en la posición 177, esta fosforilación se realiza mediante las quinasas que activan la cdk, CAK. [27] Además, CDK6 puede fosforilarse y activarse por el virus del herpes asociado al sarcoma de Kaposi , lo que estimula la activación excesiva de CDK6 y la proliferación celular descontrolada. [28]
CDK6 se regula negativamente al unirse a ciertos inhibidores que pueden clasificarse en dos grupos; [29] Los CKI o miembros de la familia CIP / KIP como la proteína p21 [16] y p27 actúan bloqueando e inhibiendo las enzimas del complejo de unión de C-CDK ensambladas [27] en su dominio catalítico. [30]
Además, los inhibidores de los miembros de la familia INK4 como p15, p16, p18 y p19 inhiben el monómero de CDK6, evitando la formación del complejo. [19] [31]
Relevancia clínica
CDK6 es una proteína quinasa que activa la proliferación celular, está involucrada en un importante punto de restricción en el ciclo celular. [18] Por esta razón, se sabe que CDK6 y otros reguladores de la fase G1 del ciclo celular están desequilibrados en más del 80-90% de los tumores. [9] En las células de cáncer de cuello uterino, se ha demostrado que la función de CDK6 se ve alterada indirectamente por el inhibidor de p16. [31] CDK6 también se sobreexpresa en tumores que exhiben resistencia a fármacos , por ejemplo, las neoplasias malignas de glioma exhiben resistencia a la quimioterapia con temozolomida (TMZ) cuando tienen una mutación que sobreexpresa CDK6. [32] Del mismo modo, la sobreexpresión de CDK6 también se asocia con la resistencia a la terapia hormonal con el anti-estrógeno Fluvestrant en el cáncer de mama . [33]
Cáncer
La pérdida del control del ciclo celular normal es el primer paso para desarrollar diferentes características del cáncer ; las alteraciones de CDK6 pueden afectar directa o indirectamente las siguientes características; energía celular celular desregulada, mantenimiento de la señalización proliferativa, evadiendo supresores del crecimiento e induciendo angiogénesis , [9] por ejemplo, se ha demostrado que la desregulación de CDK6 es importante en las neoplasias linfoides al aumentar la angiogénesis, un sello distintivo del cáncer. [19] Estas características se alcanzan mediante la regulación positiva de CDK6 debido a alteraciones cromosómicas o desregulaciones epigenéticas. [9] Además, CDK6 podría estar alterado a través de la inestabilidad genómica, un mecanismo de regulación a la baja de los genes supresores de tumores ; esto representa otro sello distintivo del cáncer en evolución. [34]
Meduloblastoma
El meduloblastoma es la causa más común de cáncer de cerebro en los niños. [35] Aproximadamente un tercio de estos cánceres tienen CDK6 regulado al alza, lo que representa un marcador de mal pronóstico para esta enfermedad. [35] Dado que es tan común que estas células tengan alteraciones en CDK6, los investigadores están buscando formas de regular negativamente la expresión de CDK6 actuando específicamente en esas líneas celulares. El MicroRNA (miR) -124 ha controlado con éxito la progresión del cáncer en un entorno in vitro para células de meduloblastoma y glioblastoma . [35] Además, los investigadores han descubierto que reduce con éxito el crecimiento de tumores de xenoinjerto en modelos de rata. [35]
Como objetivo de las drogas
El direccionamiento directo de CDK6 y CDK4 debe usarse con precaución en el tratamiento del cáncer, porque estas enzimas también son importantes para el ciclo celular de las células normales. [35] Además, las moléculas pequeñas que se dirigen a estas proteínas podrían aumentar los eventos de resistencia a los medicamentos. [35] Sin embargo, se ha demostrado que estas quinasas son útiles como coadyuvantes en la quimioterapia del cáncer de mama. [36] Otro mecanismo indirecto para el control de la expresión de CDK6 es el uso de una D-ciclina mutada que se une con alta afinidad a CDK6, pero no induce su actividad quinasa. [36] este mecanismo se estudió en el desarrollo de tumorigénesis mamaria en células de rata, sin embargo, los efectos clínicos aún no se han demostrado en pacientes humanos. [36] A
Interacciones
La quinasa 6 dependiente de ciclina interactúa con:
- CDKN2C , [37] [38] [39]
- Ciclina D1 , [40] [41]
- Ciclina D3 , [40] [42]
- P16 , [43] [44] [45]
- PPM1B , [46] y
- PPP2CA . [46]
Ver también
- Ciclo celular
- Quinasa dependiente de ciclina
- Quinasa 4 dependiente de ciclina
- Mitosis
- Los sellos distintivos del cáncer
Referencias
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enlaces externos
- Dependiente de ciclina + quinasa + 6 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano CDK6 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano CDK6 en UCSC Genome Browser .
- Genecards
- UniProt