CDKL5

CDKL5
Estructuras disponibles PDB Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4BGQ
Identificadores
Alias	CDKL5 , EIEE2, ISSX, STK9, CFAP247, quinasa dependiente de ciclina como 5, DEE2
Identificaciones externas	OMIM : 300203 MGI : 1278336 HomoloGene : 55719 GeneCards : CDKL5
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Cromosoma X (humano) [1] Banda Xp22.13 Comienzo 18,425,583 pb [1] Final 18.653.629 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón ) Chr. Cromosoma X (ratón) [2] Banda X F4 | X 73,95 cm Comienzo 160.771.923 pb [2] Final 160.994.704 pb [2]
Ontología de genes Función molecular • actividad de transferasa • actividad de proteína quinasa • unión de nucleótidos • unión Rac GTPasa • actividad quinasa • serina / treonina proteína quinasa actividad • de unión de ATP • serina / treonina quinasa actividad dependiente de ciclina proteína Componente celular • crecimiento dendrítico cono • nucleoplasma • la colmena membrana • célula núcleo • citosol • dendrita citoplasma • sinapsis • perinuclear región del citoplasma • centrosoma • cuerpo ciliar basal • punta ciliar • citoplasma • centro organizador de microtúbulos • citoesqueleto • proyección celular • glutamatérgica sinapsis • densidad postsináptica , componente intracelular Proceso biológico • fosforilación • migración de neuronas • fosforilación de proteínas • GO: 0032320, GO: 0032321, GO: 0032855, GO: 0043089, GO: 0032854 regulación positiva de la actividad de GTPasa • regulación positiva de la morfogénesis dendrita • autofosforilación • regulación positiva de la extensión del axón • regulación de desarrollo de las dendríticas • regulación positiva del desarrollo de la columna dendrítica • regulación del ensamblaje del cilio • regulación del ciclo celular • regulación de la organización postsináptica Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	6792	382253
Ensembl	ENSG00000008086	ENSMUSG00000031292
UniProt	O76039	Q3UTQ8
RefSeq (ARNm)	NM_001037343 NM_003159 NM_001323289	NM_001024624
RefSeq (proteína)	NP_001032420 NP_001310218 NP_003150	NP_001019795
Ubicación (UCSC)	Cr X: 18,43 - 18,65 Mb	Cr X: 160,77 - 160,99 Mb
Búsqueda en PubMed	[3]	[4]
Wikidata
Ver / editar humano Ver / Editar mouse

CDKL5 es un gen que proporciona instrucciones para producir una proteína llamada quinasa 5 dependiente de ciclina, también conocida como serina / treonina quinasa 9 (STK9) que es esencial para el desarrollo normal del cerebro. Las mutaciones en el gen pueden causar deficiencias en la proteína. El gen regula la morfología neuronal mediante la señalización citoplásmica y el control de la expresión génica. ^[5] La proteína CDKL5 actúa como una quinasa , que es una enzima que cambia la actividad de otras proteínas al agregar un grupo de átomos de oxígeno y fósforo (un fosfatogrupo) en posiciones específicas. Los investigadores están trabajando actualmente para determinar qué proteínas son el objetivo de la proteína CDKL5. ^[6]

Mutaciones

Se pensaba que la deficiencia de CDKL5 era una variante del síndrome de Rett debido a algunas similitudes en la presentación clínica, ^[7] pero ahora se sabe que es una entidad clínica independiente causada por mutaciones en un gen distinto ligado al cromosoma X, y se considera separada del síndrome de Rett en lugar de una variante del mismo. ^[8] Si bien CDKL5 se asocia principalmente con las niñas, también se ha observado en los niños. ^[9] Este trastorno incluye muchas de las características del síndrome de Rett clásico (incluidos problemas de desarrollo, pérdida de la capacidad del lenguaje y movimientos repetidos de retorcerse o lavarse las manos), pero también causa convulsiones recurrentes que comienzan en la infancia. Algunas mutaciones de CDKL5 cambian un solo bloque de construcción de proteínas ( aminoácidos) en una región de la proteína CDKL5 que es crítica para su función quinasa. Otras mutaciones conducen a la producción de una versión anormalmente corta y no funcional de la proteína.

Este estudio, publicado en abril de 2016, proporciona una confirmación adicional de que CDKL5 es un trastorno independiente con sus propias características, que concluyó que `` hubo diferencias en la presentación de las características clínicas que ocurren en el trastorno CDKL5 y en el síndrome de Rett, lo que refuerza el concepto de que CDKL5 es un trastorno independiente con sus propias características distintivas ”. ^[10] En un momento, se dijo que las mutaciones en el gen CDKL5 causaban un trastorno llamado síndrome de espasmo infantil ligado al cromosoma X (ISSX) ^{[11] [12]} o síndrome de West . ^{[13] [14]} pero esta investigación estableció el trastorno CDKL5 como una entidad clínica distinta.

Estudios con animales

Los inhibidores de GSK3β en ratones Cdkl5 knockout (Cdkl5 - / Y) rescatan el desarrollo y el aprendizaje del hipocampo. ^[15] Asimismo, el tratamiento con IGF-1 en ratones nulos para CDKL5 restaura los déficits sinápticos. ^[dieciséis]

Terapéutica

Actualmente no hay medicamentos aprobados para tratar la deficiencia de CDKL5, excepto los medicamentos antiepilépticos (FAE) para tratar las convulsiones epilépticas. Estos tienen una eficacia limitada, lo que apunta a una gran necesidad de desarrollar nuevas estrategias de tratamiento para los pacientes. ^[17]

Se ha anunciado un ensayo clínico de Ataluren para mutaciones sin sentido en CDKL5 y síndrome de Dravet . ^[18] Este mismo fármaco fue aprobado por el Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención (NICE) del Reino Unido para su uso en el tratamiento de mutaciones sin sentido en la distrofia muscular de Duchenne . ^[19] Finalmente , se está desarrollando una terapia de reemplazo de proteína CDKL5 . ^[20]

Ubicación

El gen CDKL5 está ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma X en la posición 22. ^[21] Más precisamente, el gen CDKL5 está ubicado desde el par de bases 18,443,724 al par de bases 18,671,748 en el cromosoma X. ^[6]

CIE-10

G40.42

Ver también

• Quinasa dependiente de ciclina
• Síndrome de Rett
• Síndrome de West

Referencias

1. GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000008086 - Ensembl , mayo de 2017
2. GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000031292 - Ensembl , mayo de 2017
3. "Referencia humana de PubMed:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
4. "Referencia de PubMed del ratón:" . Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
5. Kilstrup-Nielsen C, Rusconi L, La Montanara P, Ciceri D, Bergo A, Bedogni F, Landsberger N (2012). "Lo que sabemos y nos gustaría saber sobre CDKL5 y su implicación en la encefalopatía epiléptica" . (secundario). Plasticidad neural . 2012 : 1–11. doi : 10.1155 / 2012/728267 . PMC 3385648 . PMID 22779007 .  
6. CDKL5 en Referencia de inicio de genética
7. Weaving LS, Ellaway CJ, Gécz J, Christodoulou J (enero de 2005). "Síndrome de Rett: revisión clínica y actualización genética" . (secundario). Revista de Genética Médica . 42 (1): 1–7. doi : 10.1136 / jmg.2004.027730 . PMC 1735910 . PMID 15635068 .  
8. Fehr S, Wilson M, Downs J, Williams S, Murgia A, Sartori S, Vecchi M, Ho G, Polli R, Psoni S, Bao X, de Klerk N, Leonard H, Christodoulou J (marzo de 2013). "El trastorno CDKL5 es una entidad clínica independiente asociada con la encefalopatía de inicio temprano" . (primario). Revista europea de genética humana . 21 (3): 266–73. doi : 10.1038 / ejhg.2012.156 . PMC 3573195 . PMID 22872100 .  
9. Wong VC, Kwong AK (abril de 2015). "Variante CDKL5 en un niño con encefalopatía epiléptica infantil: reporte de caso". Cerebro y desarrollo . 37 (4): 446–8. doi : 10.1016 / j.braindev.2014.07.003 . PMID 25085838 . 
10. Mangatt M, Wong K, Anderson B, Epstein A, Hodgetts S, Leonard H, Downs J (1 de enero de 2016). "La prevalencia y la aparición de comorbilidades en el trastorno CDKL5 difieren del síndrome de Rett" . Revista Orphanet de Enfermedades Raras . 11 : 39. doi : 10.1186 / s13023-016-0418-y . PMC 4832563 . PMID 27080038 .  
11. "Síndrome de espasmo infantil, ligado al cromosoma X" . Archivado desde el original el 27 de febrero de 2011 . Consultado el 5 de junio de 2010 .
12. Kalscheuer VM, Tao J, Donnelly A, Hollway G, Schwinger E, Kübart S, Menzel C, Hoeltzenbein M, Tommerup N, Eyre H, Harbord M, Haan E, Sutherland GR, Ropers HH, Gécz J (junio de 2003). "La interrupción del gen de la serina / treonina quinasa 9 causa espasmos infantiles graves ligados al cromosoma X y retraso mental" . (primario). Revista Estadounidense de Genética Humana . 72 (6): 1401-11. doi : 10.1086 / 375538 . PMC 1180301 . PMID 12736870 .  
13. Síndrome de West
14. Kato M (agosto de 2006). "Un nuevo paradigma para el síndrome de West basado en la biología celular y molecular". (secundario). Investigación sobre la epilepsia . 70 Supl. 1: S87–95. doi : 10.1016 / j.eplepsyres.2006.02.008 . PMID 16806828 . 
15. Fuchs C, Rimondini R, Viggiano R, Trazzi S, De Franceschi M, Bartesaghi R, Ciani E (2015). "La inhibición de GSK3β rescata el desarrollo y el aprendizaje del hipocampo en un modelo de ratón del trastorno CDKL5". Neurobiología de la enfermedad . 82 : 298–310. doi : 10.1016 / j.nbd.2015.06.018 . PMID 26143616 . 
16. Della Sala G, Putignano E, Chelini G, Melani R, Calcagno E, Michele Ratto G, Amendola E, Gross CT, Giustetto M, Pizzorusso T (2015). "La inestabilidad de la columna dendrítica en un modelo de ratón del trastorno CDKL5 es rescatada por el factor de crecimiento similar a la insulina 1" (PDF) . Psiquiatría biológica . 80 (4): 302–311. doi : 10.1016 / j.biopsych.2015.08.028 . PMID 26452614 .  
17. Müller A, Helbig I, Jansen C, Bast T, Guerrini R, Jähn J, et al. (Enero de 2016). "Evaluación retrospectiva de la baja eficacia a largo plazo de los fármacos antiepilépticos y la dieta cetogénica en 39 pacientes con epilepsia relacionada con CDKL5". Revista europea de neurología pediátrica . 20 (1): 147–51. doi : 10.1016 / j.ejpn.2015.09.001 . hdl : 10067/1315500151162165141 . PMID 26387070 . 
18. Número de ensayo clínico NCT02758626 para "Ataluren para mutación sin sentido en CDKL5 y síndrome de Dravet" en ClinicalTrials.gov
19. "NICE recomienda ataluren para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne causada por una mutación sin sentido" . Instituto Nacional de Excelencia en Salud y Atención. 15 de abril de 2016.
20. "Programa preclínico para la deficiencia de ciclina dependiente de quinasa 5 (CDKL5)" . Comunicado de prensa de Amicus Therapeutics . 6 de julio de 2016.
21. Montini E, Andolfi G, Caruso A, Buchner G, Walpole SM, Mariani M, Consalez G, Trump D, Ballabio A, Franco B (agosto de 1998). "Identificación y caracterización de un nuevo gen de serina-treonina quinasa de la región Xp22". (primario). Genómica . 51 (3): 427–33. doi : 10.1006 / geno.1998.5391 . PMID 9721213 . 

Lectura adicional

• Ricciardi S, Kilstrup-Nielsen C, Bienvenu T, Jacquette A, Landsberger N, Broccoli V (diciembre de 2009). "CDKL5 influye en la actividad de empalme de ARN por su asociación a la maquinaria molecular del moteado nuclear" (PDF) . Genética molecular humana . 18 (23): 4590–602. doi : 10.1093 / hmg / ddp426 . PMID  19740913 .
• Grosso S, Brogna A, Bazzotti S, Renieri A, Morgese G, Balestri P (mayo de 2007). "Convulsiones y hallazgos electroencefalográficos en mutaciones CDKL5: reporte de caso y revisión". Cerebro y desarrollo . 29 (4): 239–42. doi : 10.1016 / j.braindev.2006.09.001 . PMID  17049193 .
• Rosas-Vargas H, Bahi-Buisson N, Philippe C, Nectoux J, Girard B, N'Guyen Morel MA, Gitiaux C, Lazaro L, Odent S, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (marzo de 2008). "Deterioro de la localización nuclear CDKL5 como causa de encefalopatía infantil grave". Revista de Genética Médica . 45 (3): 172–8. doi : 10.1136 / jmg.2007.053504 . PMID  17993579 .
• Bahi-Buisson N, Kaminska A, Boddaert N, Rio M, Afenjar A, Gérard M, Giuliano F, Motte J, Héron D, Morel MA, Plouin P, Richelme C, des Portes V, Dulac O, Philippe C, Chiron C , Nabbout R, Bienvenu T (junio de 2008). "Las tres etapas de la epilepsia en pacientes con mutaciones CDKL5". Epilepsia . 49 (6): 1027–37. doi : 10.1111 / j.1528-1167.2007.01520.x . PMID  18266744 .
• Mei D, Marini C, Novara F, Bernardina BD, Granata T, Fontana E, Parrini E, Ferrari AR, Murgia A, Zuffardi O, Guerrini R (abril de 2010). "Deleciones genómicas Xp22.3 que implican el gen CDKL5 en niñas con encefalopatía epiléptica de inicio temprano" . Epilepsia . 51 (4): 647–54. doi : 10.1111 / j.1528-1167.2009.02308.x . PMID  19780792 .
• Bahi-Buisson N, Nectoux J, Rosas-Vargas H, Milh M, Boddaert N, Girard B, Cances C, Ville D, Afenjar A, Rio M, Héron D, N'guyen Morel MA, Arzimanoglou A, Philippe C, Jonveaux P, Chelly J, Bienvenu T (octubre de 2008). "Características clínicas clave para identificar a las niñas con mutaciones CDKL5" . Cerebro . 131 (Pt 10): 2647–61. doi : 10.1093 / cerebro / awn197 . PMID  18790821 .
• Nabbout R, Depienne C, Chipaux M, Girard B, Souville I, Trouillard O, Dulac O, Chelly J, Afenjar A, Héron D, Leguern E, Beldjord C, Bienvenu T, Bahi-Buisson N (noviembre de 2009). "Las mutaciones CDKL5 y ARX no son responsables de la epilepsia mioclónica severa de inicio temprano en la infancia". Investigación sobre la epilepsia . 87 (1): 25–30. doi : 10.1016 / j.eplepsyres.2009.07.004 . PMID  19734009 .
• Rusconi L, Salvatoni L, Giudici L, Bertani I, Kilstrup-Nielsen C, Broccoli V, Landsberger N (octubre de 2008). "La expresión de CDKL5 se modula durante el desarrollo neuronal y su distribución subcelular está estrechamente regulada por la cola C-terminal" . La Revista de Química Biológica . 283 (44): 30101–11. doi : 10.1074 / jbc.M804613200 . PMC  2662074 . PMID  18701457 .
• Nemos C, Lambert L, Giuliano F, Doray B, Roubertie A, Goldenberg A, Delobel B, Layet V, N'guyen MA, Saunier A, Verneau F, Jonveaux P, Philippe C (octubre de 2009). "Espectro mutacional de CDKL5 en encefalopatías de inicio temprano: un estudio de una gran colección de pacientes franceses y revisión de la literatura". Genética clínica . 76 (4): 357–71. doi : 10.1111 / j.1399-0004.2009.01194.x . PMID  19793311 .
• Elia M, Falco M, Ferri R, Spalletta A, Bottitta M, Calabrese G, Carotenuto M, Musumeci SA, Lo Giudice M, Fichera M (septiembre de 2008). "Mutaciones de CDKL5 en niños con encefalopatía severa y epilepsia intratable de inicio temprano". Neurología . 71 (13): 997–9. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000326592.37105.88 . PMID  18809835 .
• Barbe L, Lundberg E, Oksvold P, Stenius A, Lewin E, Björling E, Asplund A, Pontén F, Brismar H, Uhlén M, Andersson-Svahn H (marzo de 2008). "Hacia un atlas subcelular confocal del proteoma humano" . Proteómica molecular y celular . 7 (3): 499–508. doi : 10.1074 / mcp.M700325-MCP200 . PMID  18029348 .
• Russo S, Marchi M, Cogliati F, Bonati MT, Pintaudi M, Veneselli E, Saletti V, Balestrini M, Ben-Zeev B, Larizza L (julio de 2009). "Nuevas mutaciones en el gen CDKL5, efectos predichos y fenotipos asociados" (PDF) . Neurogenética . 10 (3): 241–50. doi : 10.1007 / s10048-009-0177-1 . PMID  19241098 .
• Li MR, Pan H, Bao XH, Zhu XW, Cao GN, Zhang YZ, Wu XR (febrero de 2009). "[Gen de la proteína 2 de unión a metil-CpG y mutación del gen CDKL5 en pacientes con síndrome de Rett: análisis de 177 pacientes pediátricos chinos]". Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 89 (4): 224–9. PMID  19552836 .
• Li MR, Pan H, Bao XH, Zhang YZ, Wu XR (2007). "Análisis de mutación del gen MECP2 y CDKL5 en pacientes chinos con síndrome de Rett" . Revista de Genética Humana . 52 (1): 38–47. doi : 10.1007 / s10038-006-0079-0 . PMID  17089071 .
• Fichou Y, Bieth E, Bahi-Buisson N, Nectoux J, Girard B, Chelly J, Chaix Y, Bienvenu T (julio de 2009). "Re: mutaciones de CDKL5 en niños con encefalopatía grave y epilepsia intratable de inicio temprano". Neurología . 73 (1): 77–8, respuesta del autor 78. doi : 10.1212 / 01.wnl.0000349658.05677.d7 . PMID  19564592 .
• Pintaudi M, Baglietto MG, Gaggero R, Parodi E, Pessagno A, Marchi M, Russo S, Veneselli E (febrero de 2008). "Características clínicas y electroencefalográficas en pacientes con mutaciones CDKL5: dos nuevos casos italianos y revisión de la literatura". Epilepsia y comportamiento . 12 (2): 326–31. doi : 10.1016 / j.yebeh.2007.10.010 . PMID  18063413 .
• Erez A, Patel AJ, Wang X, Xia Z, Bhatt SS, Craigen W, Cheung SW, Lewis RA, Fang P, Davenport SL, Stankiewicz P, Lalani SR (octubre de 2009). "Deleciones mediadas por microhomología específica de Alu en CDKL5 en mujeres con trastorno convulsivo de inicio temprano". Neurogenética . 10 (4): 363–9. doi : 10.1007 / s10048-009-0195-z . PMID  19471977 .
• Psoni S, Willems PJ, Kanavakis E, Mavrou A, Frissyra H, Traeger-Synodinos J, Sofokleous C, Makrythanassis P, Kitsiou-Tzeli S (marzo de 2010). "Una nueva mutación p.Arg970X en el último exón del gen CDKL5 que resulta en un trastorno convulsivo de inicio tardío". Revista europea de neurología pediátrica . 14 (2): 188–91. doi : 10.1016 / j.ejpn.2009.03.006 . PMID  19428276 .
• Wu C, Ma MH, Brown KR, Geisler M, Li L, Tzeng E, Jia CY, Jurisica I, Li SS (junio de 2007). "Identificación sistemática de interacciones proteína-proteína humana mediadas por el dominio SH3 mediante selección de diana de matriz de péptidos". Proteómica . 7 (11): 1775–85. doi : 10.1002 / pmic.200601006 . PMID  17474147 .

Enlaces externos

• Ubicación del genoma humano CDKL5 y página de detalles del gen CDKL5 en UCSC Genome Browser .
• CDKL5 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Cure CDKL5 Disorder recursos para familias y profesionales, con sede en el Reino Unido
• International Foundation for CDKL5 Research , con sede en EE. UU.
• Foro CDKL5 : un foro profesional para compartir la investigación actual sobre CDKL5 y estimular la discusión en grupos de pares.
• Fundación CDKL5 Holanda - Fundación CDKL5 con sede en Holanda para investigación, información y colaboración

• Portal de biología