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CI-988
Estructura CI-988.png
Identificadores
  • 4 - ([(1R) -2 - ([(2R) -3- (1H-indol-3-il) -2-metil-1-oxo-2 - ([(triciclo [3.3.1.13,7] dec Ácido -2-iloxi) carbonil] amino) propil] amino) -1-feniletil] amino) -4-oxobutanoico
Número CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
CHEMBL
Datos químicos y físicos
FórmulaC 35 H 42 N 4 O 6
Masa molar614,743  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C [C @@] (Cc1c [nH] c2c1cccc2) (C (= O) NC [C @@ H] (c3ccccc3) NC (= O) CCC (= O) O) NC (= O) OC4C5CC6CC (C5) CC4C6
  • EnChI = 1S / C35H42N4O6 / c1-35 (18-26-19-36-28-10-6-5-9-27 (26) 28,39-34 (44) 45-32-24-14-21- 13-22 (16-24) 17-25 (32) 15-21) 33 (43) 37-20-29 (23-7-3-2-4-8-23) 38-30 (40) 11- 12-31 (41) 42 / h2-10,19,21-22,24-25,29,32,36H, 11-18,20H2,1H3, (H, 37,43) (H, 38,40) (H, 39,44) (H, 41,42) / t21?, 22?, 24?, 25?, 29-, 32?, 35 + / m0 / s1
  • Clave: FVQSSYMRZKLFDR-ZABPBAJSSA-N
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CI-988 ( PD-134,308 ) es un fármaco que actúa como antagonista de la colecistoquinina , selectivo para el subtipo CCK B. En estudios con animales, mostró efectos ansiolíticos [1] [2] y potenció la acción analgésica tanto de la morfina [3] como de los péptidos opioides endógenos, [4] [5] , además de prevenir el desarrollo de tolerancia a los opioides [6] [7 ] y reducir los síntomas de abstinencia. [8] [9]En consecuencia, se esperaba que pudiera tener aplicaciones clínicas para el tratamiento del dolor y la ansiedad en humanos, pero los resultados del ensayo fueron decepcionantes y solo se observaron efectos terapéuticos mínimos incluso en dosis altas. [10] [11] [12] [13] El motivo del fracaso del CI-988 y otros antagonistas de CCK B en humanos a pesar de su aparente promesa en los estudios preclínicos con animales no está claro, aunque las propiedades farmacocinéticas deficientes de los fármacos actualmente disponibles son una posible explicación, [14] y los antagonistas de CCK B aún se están investigando para posibles usos como adyuvantes para estimular la actividad de otros fármacos. [15]

Referencias [ editar ]

  1. ^ Hughes J, Boden P, Costall B, Domeney A, Kelly E, Horwell DC, et al. (Septiembre de 1990). "Desarrollo de una clase de antagonistas selectivos del receptor de colecistoquinina tipo B que tienen una potente actividad ansiolítica" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (17): 6728–32. Código Bibliográfico : 1990PNAS ... 87.6728H . doi : 10.1073 / pnas.87.17.6728 . PMC  54610 . PMID  1975695 .
  2. ^ Singh L, Field MJ, Hughes J, Menzies R, Oles RJ, Vass CA, Woodruff GN (septiembre de 1991). "Las propiedades conductuales de CI-988, un antagonista selectivo del receptor de colecistoquininaB" . Revista británica de farmacología . 104 (1): 239–45. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1991.tb12413.x . PMC 1908271 . PMID 1686205 .  
  3. ^ Wiesenfeld-Hallin Z, Xu XJ, Hughes J, Horwell DC, Hökfelt T (septiembre de 1990). "PD134308, un antagonista selectivo del receptor de colecistoquinina tipo B, mejora el efecto analgésico de la morfina e interactúa sinérgicamente con la galanina intratecal para deprimir los reflejos nociceptivos espinales" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 87 (18): 7105–9. Código Bibliográfico : 1990PNAS ... 87.7105W . doi : 10.1073 / pnas.87.18.7105 . PMC 54692 . PMID 1698290 .  
  4. ^ Durieux C, Derrien M, Maldonado R, Valverde O, Blommaert A, Fournié-Zaluski MC, Roques BP (marzo de 1994). "Los antagonistas de CCK-B exhiben efectos antidepresivos y potencian la analgesia de encefalina endógena. Correlación con afinidades de unión in vivo y penetración cerebral". Anales de la Academia de Ciencias de Nueva York . 713 : 355–7. doi : 10.1111 / j.1749-6632.1994.tb44091.x . PMID 8185186 . 
  5. ^ Valverde O, Maldonado R, Fournie-Zaluski MC, Roques BP (julio de 1994). "Los antagonistas de colecistoquinina B potencian fuertemente la antinocicepción mediada por encefalinas endógenas". La Revista de Farmacología y Terapéutica Experimental . 270 (1): 77–88. PMID 8035345 . 
  6. ^ Xu XJ, Wiesenfeld-Hallin Z, Hughes J, Horwell DC, Hökfelt T (marzo de 1992). "CI988, un antagonista selectivo de los receptores de colecistoquinina B, previene la tolerancia a la morfina en la rata" . Revista británica de farmacología . 105 (3): 591–6. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1992.tb09024.x . PMC 1908430 . PMID 1628146 .  
  7. ^ Hoffmann O, Wiesenfeld-Hallin Z (diciembre de 1994). "El antagonista del receptor CCK-B Cl 988 invierte la tolerancia a la morfina en ratas". NeuroReport . 5 (18): 2565–8. doi : 10.1097 / 00001756-199412000-00040 . PMID 7696605 . 
  8. ^ Maldonado R, Valverde O, Ducos B, Blommaert AG, Fournie-Zaluski MC, Roques BP (marzo de 1995). "Inhibición de la abstinencia de morfina por la asociación de RB 101, un inhibidor del catabolismo de la encefalina, y el antagonista de CCKB PD-134.308" . Revista británica de farmacología . 114 (5): 1031–9. doi : 10.1111 / j.1476-5381.1995.tb13309.x . PMC 1510310 . PMID 7780637 .  
  9. ^ Valverde O, Roques BP (marzo de 1998). "La colecistoquinina modula el componente aversivo del síndrome de abstinencia de morfina en ratas". Cartas de neurociencia . 244 (1): 37–40. doi : 10.1016 / s0304-3940 (98) 00118-9 . PMID 9578139 . 
  10. ^ Bradwejn J, Koszycki D, Paradis M, Reece P, Hinton J, Sedman A (diciembre de 1995). "Efecto de CI-988 sobre los síntomas de pánico inducidos por el tetrapéptido de colecistoquinina en voluntarios sanos". Psiquiatría biológica . 38 (11): 742–6. doi : 10.1016 / 0006-3223 (95) 00081-X . PMID 8580227 . 
  11. ^ Adams JB, Pyke RE, Costa J, Cutler NR, Schweizer E, Wilcox CS, et al. (Diciembre de 1995). "Un estudio doble ciego, controlado con placebo de un antagonista del receptor CCK-B, CI-988, en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada". Revista de psicofarmacología clínica . 15 (6): 428–34. doi : 10.1097 / 00004714-199512000-00007 . PMID 8748432 . 
  12. ^ van Megen HJ, Westenberg HG, den Boer JA, Slaap B, van Es-Radhakishun F, Pande AC (febrero de 1997). "El antagonista del receptor de colecistoquinina-B CI-988 no pudo afectar los síntomas inducidos por CCK-4 en pacientes con trastorno de pánico". Psicofarmacología . 129 (3): 243–8. doi : 10.1007 / s002130050186 . PMID 9084062 . 
  13. ^ Goddard AW, Woods SW, Money R, Pande AC, Charney DS, Goodman WK, et al. (Marzo de 1999). "Efectos del antagonista de CCK (B) CI-988 sobre las respuestas a mCPP en el trastorno de ansiedad generalizada". Investigación en psiquiatría . 85 (3): 225–40. doi : 10.1016 / s0165-1781 (99) 00015-3 . PMID 10333376 . 
  14. ^ Pande AC, Greiner M, Adams JB, Lydiard RB, Pierce MW (septiembre de 1999). "Ensayo controlado con placebo del antagonista de CCK-B, CI-988, en el trastorno de pánico". Psiquiatría biológica . 46 (6): 860–2. doi : 10.1016 / s0006-3223 (99) 00090-6 . PMID 10494457 . 
  15. ^ Le Guen S, Mas Nieto M, Canestrelli C, Chen H, Fournié-Zaluski MC, Cupo A, et al. (Julio de 2003). "Manejo del dolor por una nueva serie de inhibidores duales de enzimas degradantes de encefalina: propiedades antinociceptivas de larga duración y potenciación por antagonista CCK2 o metadona". Dolor . 104 (1–2): 139–48. doi : 10.1016 / s0304-3959 (02) 00486-4 . PMID 12855323 .