Un antagonista del receptor de colecistoquinina es un tipo específico de antagonista del receptor que bloquea los sitios receptores de la hormona peptídica colecistoquinina ( CCK ).
Hay dos subtipos de este receptor conocidos en la actualidad, definidos como CCK A y CCK B (también llamados CCK-1 y CCK-2). El receptor CCK A se expresa principalmente en el intestino delgado y participa en la regulación de la secreción de enzimas por parte del páncreas, la secreción de ácido gástrico en el estómago, la motilidad intestinal y la señalización de saciedad (plenitud). El receptor CCK B se expresa principalmente en el sistema nervioso central y tiene funciones relacionadas con la ansiedad y la percepción del dolor. [1] Los antagonistas de los receptores CCK pueden tener múltiples funciones tanto en el intestino como en el cerebro.
El antagonista del receptor CCK más conocido es el antagonista no selectivo proglumida , que bloquea los receptores CCK A y CCK B , y fue desarrollado originalmente para el tratamiento de úlceras de estómago. Esta acción deriva de su bloqueo del receptor CCK A en el intestino y la consiguiente reducción de la secreción de ácido gástrico, sin embargo se encontró un efecto secundario de la proglumida, a saber, que aumenta los efectos analgésicos de los analgésicos opioides y disminuye el desarrollo de tolerancia. Posteriormente se descubrió que esto era el resultado de su bloqueo de los receptores CCK B en el cerebro.
Desde entonces se han desarrollado fármacos más nuevos que son selectivos para uno u otro de los receptores CCK. Se han desarrollado antagonistas selectivos del receptor CCK A como la lorglumida y la devazepida tanto por sus efectos antiulcerosos como por sus posibles fármacos para limitar el desarrollo de cánceres gastrointestinales como el cáncer de colon. [2]
Sin embargo, con mucho, el enfoque principal de la investigación de los antagonistas del receptor CCK se ha centrado en el desarrollo de antagonistas selectivos del receptor CCK B como nuevos medicamentos que se han investigado principalmente para el tratamiento de la ansiedad y los ataques de pánico, así como para otras funciones, como los efectos analgésicos. Los primeros antagonistas selectivos del receptor CCK B fueron moléculas peptídicas modificadas como el CI-988 y el CI-1015, más estable metabólicamente, sin embargo, estos se vieron perjudicados porque solo podían administrarse mediante inyección y su rápida descomposición dentro del cuerpo, lo que condujo a un corto vida media y utilidad limitada. Desde entonces se han desarrollado antagonistas no peptídicos del receptor CCK B como L-365,260, L-369,293, YF-476, RP-69758, LY-288,513, PD-145,942 y el agonista inverso del receptor CCK B L-740,093, [3] y aunque todos los fármacos desarrollados hasta ahora han sufrido de una biodisponibilidad limitada u otros problemas que han obstaculizado su desarrollo clínico, la investigación en esta área continúa. [4]
Los receptores CCK A también se expresan en el cerebro hasta cierto punto, y también se encontró que IQM-95333, un antagonista selectivo para esta población de receptores CCK A , reduce la ansiedad en modelos animales. [5] Por el contrario, la inhibición de los receptores CCK B en el intestino produce una inhibición similar de la secreción de ácido gástrico y enzimas pepsinógenas como se observa con la inhibición de los receptores CCK A , [6] lo que sugiere que mientras que los receptores CCK A y CCK B comprenden dos estructuras familias distintas que se unen a diferentes ligandos y se expresan principalmente en diferentes tejidos, producen efectos similares, y la distinción entre sus acciones gastrointestinales y ansiolíticas depende principalmente de dónde se expresan en el cuerpo.
Referencias
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