La catepsina D es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen CTSD . [5] [6] Este gen codifica una aspartil proteasa lisosomal compuesta de un dímero de proteína de cadenas pesadas y ligeras unidas por disulfuro , ambas producidas a partir de un único precursor de proteína. La catepsina D es una endoproteasa aspártica que se distribuye de forma ubicua en los lisosomas . [7] La función principal de la catepsina D es degradar proteínas y activar precursores de proteínas bioactivas en compartimentos pre-lisosomales. [8] Esta proteinasa , que es un miembro de la familia de la peptidasa A1, tiene una especificidad similar pero más estrecha que la de la pepsina A. La transcripción del gen CTSD se inicia desde varios sitios, incluido uno que es un sitio de inicio para una transcripción regulada por estrógenos . Las mutaciones en este gen están involucradas en la patogénesis de varias enfermedades, incluido el cáncer de mama y posiblemente la enfermedad de Alzheimer . [6] La deleción homocigótica del gen CTSD conduce a una letalidad temprana en la fase posnatal. [9] Se ha informado que la deficiencia del gen CTSD es una causa subyacente de lipofuscinosis ceroide neuronal.(NCL). [10]
Los sitios catalíticos de la catepsina D incluyen dos residuos aspártico críticos ( aminoácidos 33 y 231) ubicados en las cadenas de 14 kDa y 34 kDa. [11] La forma final de catepsina D madura se compone de 337 residuos de aminoácidos, 196 residuos de aminoácidos en la cadena pesada y 141 en la cadena ligera. Estas dos cadenas están unidas por efecto hidrofóbico . [12]
El pH óptimo para la catepsina D in vitro es 4.5-5.0. [13] La catepsina-D es una proteasa aspártica que depende fundamentalmente de la protonación de su residuo Asp del sitio activo. Junto con la protonación de Asp, un pH más bajo también conduce a un cambio conformacional en la catepsina-D: el segmento N-terminal de la proteasa se mueve fuera del sitio activo a medida que cae el pH. [14] [15] [16] Al igual que otras protainasas aspárticas, la catepsina D aloja hasta 8 residuos de aminoácidos en la hendidura de unión del sitio activo. Las principales funciones fisiológicas de la catepsina D consisten en la degradación metabólica de las proteínas intracelulares, la activación y degradación de las hormonas polipeptídicas y los factores de crecimiento., activación de precursores enzimáticos, procesamiento de activadores e inhibidores de enzimas, procesamiento de antígenos cerebrales y regulación de la muerte celular programada . [17] [18] [19] [20] La catepsina D también se puede encontrar en el espacio extracelular [20] y es una de las pocas catepsinas que muestra cierta actividad a pH neutro. [21] Es capaz de activar los factores de crecimiento VEGF-C y VEGF-D , lo que podría explicar en parte su relevancia para la progresión tumoral. [22]
Los NCL se presentan con pérdida progresiva de la función visual y deterioro del desarrollo neurológico, convulsiones , espasmos mioclónicos y muerte prematura. El gen CTSD es uno de los ocho genes identificados cuya deficiencia es responsable de las NCL. [10] Se ha informado que una duplicación homocigótica de un solo nucleótido en el exón 6 podría alterar el marco de lectura y provocar un codón de parada prematuro en la posición 255. La sobreexpresión de catepsina D estimula la tumorigenicidad y la metástasis , así como el inicio de la apoptosis tumoral. Esta proteasa se ha considerado un marcador independiente de mal pronóstico en el cáncer de mama y se correlaciona con la incidencia de metástasis clínica. [23][24] La eliminación delgen CTSD causaría necrosis y hemorragia intestinaly aumentaría la apoptosis en el timo , lo que indica que la catepsina D es necesaria en ciertas células epiteliales para la remodelación y renovación de los tejidos. [9] También se informa que podría haber un fuerte efecto del genotipo de CTSD sobre el riesgo de enfermedad de Alzheimer en los hombres. [25] La actividad enzimática de la catepsina D induce la modificación hidrolítica de las lipoproteínas que contienen apolipoproteína B-100, incluida la LDL, lo que significa que también puede estar involucrada en la aterosclerosis. [18] [26]
1lya : ESTRUCTURAS CRISTALINAS DE FORMAS NATIVAS E INHIBIDAS DE CATEPSINA D HUMANA: IMPLICACIONES PARA LA OBJETIVO LISOSÓMICO Y EL DISEÑO DE FÁRMACOS