La proteína Cullin 3 pertenece a la familia de las cullinas que en los mamíferos contiene ocho proteínas (Cullin 1, Cullin 2, Cullin 3, Cullin 4A, Cullin 4B, Cullin 5, Cullin 7 y Cullin 9). [8] Las proteínas Cullin son una familia de proteínas conservadas evolutivamente en levaduras, plantas y mamíferos. [9]
Cullin 3 es un componente de Cullin- ANILLO E3 ubiquitina ligasas complejos (CRL) que están implicados en la proteína ubiquitylation y representan una parte del sistema de la ubiquitina-proteasoma (UPS). Se agregaron restos de ubiquitina al residuo de lisina mediante CRL y luego se dirigieron a la proteína para la degradación proteasomal. [10] Las ubiquitinas ligasas Cullin- RING E3 están involucradas en muchos procesos celulares responsables de la regulación del ciclo celular, la respuesta al estrés, el tráfico de proteínas, la transducción de señales, la replicación del ADN, la transcripción, el control de la calidad de las proteínas, el reloj circadiano y el desarrollo. [11] [12]
El complejo Cullin 3-RING consta de la proteína Cullin 3, la proteína RING-box 1 ( RBX1 ), que recluta la enzima conjugadora de ubiquitina (E2), y una proteína Bric-a-brac / Tramtrack / Broad (BTB), un sustrato de reconocimiento. subunidad. La proteína Cullin 3 es una proteína de andamio central que coordina otros componentes del complejo CRL. [14] Los complejos Cullin 3-RING también pueden dimerizarse a través de sus dominios BTB, lo que conduce a la creación de dos receptores de sustrato y dos dominios RING catalíticos. [15]
La activación del complejo está regulada por la unión de la proteína similar a ubiquitina NEDD8 a un residuo Lys conservado en el dominio de homología de cullina, el proceso llamado neddylation . [16] La deneddilación se lleva a cabo mediante un complejo CSN de ocho subunidades que media en la escisión del enlace isopeptídico entre NEDD8 y la proteína cullina. [17] Otra proteína que interactúa con la cullina es CAND1, que se une a la forma deneddilada de la proteína cullina y altera la interacción entre la cullina y otras subunidades del complejo, lo que conduce a la inhibición de la actividad de la ubiquitina ligasa E3. [18]Por lo tanto, la neddyilación y desoddilación dinámica de la culina es importante para la regulación de la actividad del complejo CRL. [19]
Las mutaciones en el gen CUL3 están asociadas con la enfermedad de hipertensión hiperpotasémica familiar. El complejo CRL que contiene Cullin 3 controla la actividad del cotransportador de Na + Cl - (NCC) en el riñón regulando la degradación proteasomal de las sin lisina [K] quinasas WNK1 y WNK4 . Se demostró que las mutaciones en el gen CUL3 conducen a la acumulación de WNK. [20] La abundancia de estas quinasas conduce a un aumento de la fosforilación de NCC y su activación. Como consecuencia, la reabsorción de Na + está aumentando, lo que provoca hipertensión arterial. [21]
Se observó desregulación del nivel de expresión de Cullin 3 en cánceres humanos. Se demostró que Cullin 3 se sobreexpresa en cánceres invasivos y el nivel de expresión de proteínas se correlaciona positivamente con el estadio del tumor. En el cáncer de mama, la sobreexpresión de la proteína Cullin 3 da como resultado una disminución del nivel de proteína Nrf2 . Esta proteína es un factor de transcripción que regula la expresión de algunas enzimas desintoxicantes y antioxidantes. Otro sustrato del complejo CRL es una proteína supresora de tumores candidata RhoBTB2 . [22]