• serina / treonina proteína quinasa inhibidor de la actividad • actividad de transferasa • unión de nucleótidos • actividad del inhibidor del canal de potasio • fosfatasa unión • actividad inhibidor de proteína quinasa • actividad quinasa • GO: proteína de unión 0001948 • actividad del inhibidor de canal de cloruro • magnesio ion de unión • proteína serina / treonina actividad quinasa • de unión de ATP • actividad de la proteína quinasa • proteína quinasa de unión • proteína quinasa activador actividad
Componente celular
• citoplasma • citosol • membrana
Proceso biológico
• fosforilación • regulación negativa de la actividad de la fosfatasa • desarrollo de neuronas • regulación positiva de la presión arterial sistémica • autofosforilación de proteínas • regulación negativa de la actividad de la proteína serina / treonina quinasa • fosforilación de peptidil-treonina • regulación negativa de la secreción de jugo pancreático • regulación negativa de la actividad de la quinasa • regulación del proceso celular • transporte de iones • GO: 0007243 transducción de señales intracelulares • regulación negativa de la actividad de la proteína quinasa • regulación del transporte de iones de sodio • fosforilación de proteínas • regulación negativa del transporte de iones de sodio • activación de la actividad de la proteína quinasa • respuesta celular al ión calcio • regulación positiva de la vía de señalización Wnt canónica • regulación positiva de la quimiotaxis de células T • fosforilación de peptidil-serina • regulación positiva de la actividad transportadora de iones transmembrana • regulación negativa de la adhesión célula-célula mediada por la integrina • regulación negativa de la adhesión célula-célula heterotípica • GO: 0034259 regulación negativa de la actividad GTPasa • Vía de señalización del ligando 21 de quimiocinas (motivo CC) • homeostasis de iones • Vía de señalización del receptor de células T • migración de linfocitos al ganglio linfático • regulación negativa de la adhesión célula-célula leucocitaria • regulación positiva de la importación de iones de potasio a través de la membrana plasmática • respuesta celular a la quimiocina • positiva regulación de la actividad del transportador transmembrana de iones de sodio
WNK (proteína quinasa deficiente en lisina 1) , también conocida como WNK1 , es una enzima codificada por el gen WNK1 . [5] [6] [7] [8] [9] WNK1 es serina-treonina quinasa y parte de la familia WNK de quinasa "sin lisina / K". [5] [6] [7] [9] El papel predominante de WNK1 es la regulación de catión-Cl - cotransportadores (CCC), tales como el cotransportador de cloruro de sodio ( NCC ), basolateral symporter Na-K-Cl ( NKCC1 ), y cotransportador de cloruro de potasio (KCC1) ubicado dentro del riñón. [5] [6][9] Los CCC median la homeostasis iónica y modulan la presión arterial transportando iones dentro y fuera de la célula . [5] Como resultado, las mutaciones de WNK1 se han relacionado con trastornos / enfermedades de la presión arterial; un buen ejemplo es la hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt). [5] [6] [7] [8] [9]
Contenido
1 Estructura
2 Función
2.1 Reabsorción de sodio
2.2 Secreción de potasio
2.3 Regulación del volumen celular
2.4 WNK1 en el cerebro
3 Regulación de WNK1
4 Importancia clínica
5 Genómica comparada
6 referencias
7 Enlaces externos
Estructura
La proteína WNK1 está compuesta por 2382 aminoácidos (peso molecular 230 kDa). [8] La proteína contiene un dominio quinasa ubicado dentro de su dominio N-terminal corto y una cola C-terminal larga. [8] El dominio quinasa tiene cierta similitud con la familia de proteínas quinasas MEKK . [8] Como miembro de la familia WNK, el residuo de lisina catalítica de la quinasa está ubicado de forma única en la hebra beta 2 del bucle de glicina . [8] Para tener actividad quinasa, WNK1 debe autofosforilar el residuo de serina 382 que se encuentra en su circuito de activación.[8] [5] Además, la fosforilación en otro sitio (Ser378) aumenta la actividad de WNK1. [5] Un dominio autoinhibidor se encuentra dentro del dominio C-terminal junto con un dominio HQ que se necesita para las interacciones de WNK1 con otros WNK. [5] [6] [7] [8] Las interacciones entre WNK juegan un papel importante en la función; Los mutantes WNK1 que carecen de un dominio HQ también carecen de actividad quinasa.
Función
El gen WNK1 codifica una serina-treonina quinasa citoplasmática expresada en la nefrona distal . [5] [6] [8] Los estudios han demostrado que WNK1 puede activar múltiples CCC. [5] [6] Sin embargo, WNK1 no fosforila directamente las CCC en sí mismas, sino que fosforila otras serina-treonina quinasas : quinasa rica en prolina-alanina relacionada estéril20 (SPAK) y quinasa de respuesta al estrés oxidativo 1 ( OXSR1 ). [6] [5] [7] La fosforilación del bucle T de SPAK ubicado en su dominio catalítico activará SPAK, que continuará con la fosforilación del dominio N-terminal de la CCC. [5][6] Por lo tanto, WNK1 activa CCC indirectamente como un regulador aguas arriba de SPAK / OSR1. [5] [6] [7]
Reabsorción de sodio
El homodímero de WNK1 fosforila SPAK / OSR1, que posteriormente activa la NCC mediante la fosforilación. El NCC activado permite la entrada de iones Na + e iones Cl - .
El homodímero de WNK1 fosforila SGK1, lo que conduce a un aumento de la expresión de ENaC.
En el túbulo contorneado distal (DCT), WNK1 es un potente activador de la NCC que produce un aumento de la reabsorción de sodio que impulsa un aumento de la presión arterial. [5] [6] [7] El mutante WNK1 que se encuentra en FHHt alberga una gran deleción dentro del intrón 1 que provoca un aumento en la expresión de WNK1 de longitud completa. [5] [6] [7] [8] El refuerzo en WNK1 conduce a aumentos en la activación de NCC que promueve la presión arterial alta / hipertensión asociada con FHHt. [5] [6] [7] [8]WNK1 activa la proteína quinasa SGK1 inducible por suero y glucocorticoides , lo que aumenta la expresión del canal de sodio epitelial (ENaC), que también promueve la reabsorción de sodio. [6]
Secreción de potasio
WNK1 regula los canales de potasio que se encuentran en el conducto colector cortical (CCD) y el túbulo conector (CNT). [6] El potasio 1 medular externo renal ( ROMK1 ) y el canal de potasio 1 activado por calcio de gran conductancia (BKCa) son los dos canales principales para la secreción de potasio. [6] WNK1 estimula indirectamente la endocitosis de ROMK1 dependiente de clatrina mediante una interacción potencial con la intersectina (ITSN1); por tanto, no se necesita actividad quinasa. [6] Otro posible mecanismo de regulación de ROMK1 es a través de la hipercoleserolemia autosómica recesiva (ACH), que es una molécula adaptadora de clatrina. [6]La fosforilación de ACH por WNK1 promueve la translocación de ROMK1 a fosas recubiertas de clatrina que desencadenan la endocitosis . [6] WNK1 puede activar indirectamente BKCa al inhibir las acciones de las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK1 y ERK2) que conducen a la degradación lisomal. [6]
Regulación del volumen celular
Los cotransportadores NKCC1 / 2 están regulados por la concentración intracelular de Cl - . [9] Los estudios apuntan a WNK1 como un efector clave que acopla la concentración de Cl - a la función de NKCC1 / 2. [5] [9] En condiciones hipertónicas (Cl - alto extracelular ) que desencadenan la contracción celular, un mecanismo desconocido regula al alza la expresión de WNK1 para contrarrestar la pérdida de volumen. [5] El aumento de WNK1 conduce a la activación de SPAK / OSR1 que activa NKCC1 / 2 a través de la fosforilación posterior. [5] [9] NKCC1 / 2 promoverá la entrada de Na + , K + y Cl -iones en la celda, lo que provoca el flujo de agua hacia la celda. [5] En las circunstancias inversas, donde las condiciones hipotónicas (bajo Cl - extracelular ) inducen inflamación celular, se inhibe WNK1. [5] Otro cotransportador, KCC, está inactivo cuando se fosforila; sin WNK1 activado, KCC no sufre fosforilación y puede activarse. [5] El cotransportador promoverá la salida de iones K + y Cl - y hará que el agua fluya fuera de la célula para combatir la hinchazón. [5]
WNK1 en el cerebro
En el cerebro maduro, el neurotransmisor GABA representa la principal señal inhibidora utilizada en la señalización neuronal. [5] GABA activa el receptor GABA A , que es un canal de iones Cl - . [5] Los iones Cl - entrarán en la neurona causando hiperpolarización e inhibición de la señalización. [5] Sin embargo, durante el desarrollo del cerebro, la activación de GABA A permitirá que los iones Cl - salgan de la neurona y provoquen la despolarización de la neurona. [5] Por lo tanto, GABA es un neurotransmisor excitador durante el desarrollo. [5]WNK1 se ha implicado en el cambio en el desarrollo de la señalización de GABA excitadora a inhibitoria a través de la interacción con NKCC1 y KCC. [5] WNK1 fosforila SPAK / OSR1 que luego fosforila KCC2 inhibiendo el flujo de iones Cl - fuera de la célula durante el desarrollo. [5]
WNK4 se une a WNK1 inhibiendo la activación de WNK1. Los iones Cl - se unen al homodímero WNK1 inhibiendo la actividad quinasa. Ambos mecanismos impiden la activación de la NCC.
Regulación de WNK1
Las concentraciones de iones Cl - e iones K + juegan un papel importante en la regulación de la actividad de WNK1. [5] [9] En la DCT, se cree que la concentración plasmática de iones K + afecta la concentración de iones Cl - dentro de la nefrona. [5] [9] La alta concentración plasmática de K + regula a la baja la actividad de WNK1 y evita que el ion Cl - ingrese a la nefrona a través del NCC. [5] [9] Lo contrario ocurre cuando la concentración plasmática de K + es baja; El aumento de la actividad de WNK1 aumenta la actividad de NCC promoviendo la reabsorción de iones Cl - . [5][9] Cuando hay abundancia deionesCl - dentro de la nefrona , la actividad de WNK1 es inhibida por la unión de unionCl - al dominio catalítico de WNK1. [5] [9]
Además, WNK1 y WNK4 pueden interactuar para formar heterodímeros que inhiben la función de WNK1. [7] [6] La liberación de WNK4 del heterodímero permite que el monómero WNK1 se una a otro monómero WNK1 para promover la activación. [6] [7] La función WNK1 también se puede inhibir si WNK1 se degrada. Hay dos enzimas responsables de la ubiquitinación de WNK1, kelch like 3 (KLHL3) y cullin 3 (CUL3). [7] [6] [10] KLHL3 sirve como una proteína adaptadora que promueve la interacción entre WNK1 y Cullin3, que se encuentra en un complejo que contiene una ubquitina ligasa E3 que une las moléculas de ubiquitina a WNK1. [7] El WNK1 ubiquitinado sufrirá posteriormente una degradación proteasomal. [7] [6][10]
Significación clínica
Ver también: HSN2
WNK1 tiene mutaciones asociadas con el síndrome de hiperpotasemia-hipertensión de Gordon ( pseudohipoaldosteronismo tipo II, que presenta hipertensión también llamada hipertensión hiperpotasémica familiar (FHHt)) [5] [7] [8] y neuropatía sensorial congénita ( HSAN tipo II, que presenta pérdida de percepción del dolor , tacto y calor debido a una pérdida de nervios sensoriales periféricos ). [5] [11]
Genómica comparada
El gen pertenece a un grupo de cuatro proteínas quinasas relacionadas (WNK1, WNK2 , WNK3 , WNK4 ). [5] [7] [8]
Se han encontrado homólogos de esta proteína en Arabidopsis thaliana , C. elegans , Chlamydomonas reinhardtii y Vitis vinifera , así como en vertebrados como Danio rerio y Taeniopygia guttata . [7]
Referencias
^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000060237 - Ensembl , mayo de 2017
^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000045962 - Ensembl , mayo de 2017
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enlaces externos
Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9H4A3 (Serina / treonina-proteína quinasa WNK1) en el PDBe-KB .
