El citocromo P450 17A1 , también llamado esteroide 17α-monooxigenasa , 17α-hidroxilasa , 17,20-liasa o 17,20-desmolasa , es una enzima del tipo hidroxilasa que en humanos está codificada por el gen CYP17A1 en el cromosoma 10 . [5] Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células, incluida la zona reticularis y la zona fasciculata de la corteza suprarrenal, así como los tejidos gonadales . [6] [7]Tiene actividades tanto de 17α-hidroxilasa como de 17,20-liasa, y es una enzima clave en la vía esteroidogénica que produce progestinas , mineralocorticoides , glucocorticoides , andrógenos y estrógenos . Más específicamente, la enzima actúa sobre la pregnenolona y la progesterona para agregar un grupo hidroxilo (-OH) en la posición del carbono 17 (C17) del anillo D del esteroide (la actividad 17α-hidroxilasa, EC 1.14.14.19 ), o actúa sobre la 17α-hidroxiprogesterona. y 17α-hidroxipregnenolona para dividir la cadena lateral del núcleo esteroide (la 17,20- liasaactividad, EC 1.14.14.32 ). [7]
Esteroide 17-alfa-hidroxilasa / 17,20 liasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 1.14.14.19 | |||||||
No CAS. | 9029-67-8 | |||||||
Alt. nombres | P450c17, CYP17A1, esteroide 17-alfa-hidroxilasa / 17,20 liasa, CYPXVII, citocromo P450 17A1, citocromo p450 XVIIA1, citocromo P450-C17, citocromo P450, familia 17, subfamilia A, polipéptido 1, esteroide 17-alfa-monooxigenasa, citocromo P450c17, 4.1.2.30, 17-alfa-hidroxiprogesterona aldolasa, citocromo P450, subfamilia XVII (esteroide 17-alfa-hidroxilasa), esteroide 17 alfa-hidroxilasa / 17,20 liasa, IPR033282 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
IntEnz | Vista IntEnz | |||||||
BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
KEGG | Entrada KEGG | |||||||
MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
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CYP17A1 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CYP17A1 , CPT7, CYP17, P450C17, S17AH, citocromo P450 familia 17 subfamilia A miembro 1 | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 609300 MGI : 88586 HomoloGene : 73875 GeneCards : CYP17A1 | ||||||||||||||||||||||||
Número CE | 1.14.14.32 1.14.14.19, 1.14.14.32 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
Entrez |
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Ensembl |
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UniProt |
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RefSeq (ARNm) |
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RefSeq (proteína) |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 10: 102,83 - 102,84 Mb | 19 de Cr: 46,67 - 46,67 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Estructura
Gene
El gen CYP17A1 reside en el cromosoma 10 en la banda 10q24.3 y contiene 8 exones . [5] El ADNc de este gen tiene una longitud de 1527 pb . [8] Este gen codifica un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 . Las proteínas del citocromo P450 generalmente se consideran monooxigenasas que catalizan muchas reacciones involucradas en el metabolismo de los fármacos y la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos , incluida la notable escisión del enlace carbono-carbono catalizada por esta enzima.
El gen CYP17A1 también puede contener variantes asociadas con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . [9] [se necesita fuente no primaria ]
Proteína
CYP17A1 es una proteína de 57,4 kDa que pertenece a la familia del citocromo P450. [10] [11] La proteína codificada por su ADNc está compuesta por 508 residuos de aminoácidos . Como enzima, CYP17A1 posee un sitio activo que se asocia con un grupo prostético hemo para catalizar reacciones biosintéticas. [8] Basado en sus estructuras conocidas mientras está unido a dos inhibidores esteroides , abiraterona y galeterona , CYP17A1 posee el citocromo P450 canónico presente en otras enzimas complejas P450 que participan en la esteroidogénesis o metabolismo del colesterol , aunque orienta los ligandos esteroides hacia F y G hélices, perpendiculares al grupo hemo, en lugar de la hoja β1. [12] [13]
Expresión
Se ha encontrado expresión de CYP17A1 en todos los tejidos esteroidogénicos tradicionales excepto en la placenta , incluidas la zona reticularis y la zona fasciculata de la corteza suprarrenal , las células de Leydig de los testículos , las células tecales de los ovarios y, más recientemente, en las células luteinizadas. células de la granulosa en los folículos ováricos . [14] Además del tejido esteroidogénico clásico, también se ha detectado CYP17A1 en el corazón , los riñones y el tejido adiposo . [14] En el feto , se notificó CYP17A1 en el riñón, el timo y el bazo . [14]
Función
CYP17A1 es un miembro de la superfamilia de enzimas del citocromo P450 localizadas en el retículo endoplásmico . Las proteínas de esta familia son monooxigenasas que catalizan la síntesis de colesterol , esteroides y otros lípidos y participan en el metabolismo de los fármacos. [5] CYP17A1 tiene actividad 17α-hidroxilasa ( EC 1.14.14.19 ) y actividad 17,20-liasa ( EC 1.14.14.32 ). La actividad 17α-hidroxilasa de CYP17A1 es necesaria para la generación de glucocorticoides como el cortisol, pero las actividades hidroxilasa y 17,20-liasa de CYP17A1 son necesarias para la producción de esteroides sexuales androgénicos y estrogénicos mediante la conversión de 17α-hidroxipregnenolona en deshidroepiandrosterona ( DHEA) . [15] Las mutaciones en este gen se relacionan con deficiencia aislada de esteroide-17α-hidroxilasa, deficiencia de 17α-hidroxilasa / 17,20-liasa, pseudohermafroditismo e hiperplasia suprarrenal . [5]
Además, la actividad 17,20-liasa depende del citocromo P450 oxidorreductasa (POR), citocromo b5 (CYB5) y de la fosforilación . [16] [17] [18] El citocromo b5 actúa como facilitador de la actividad 17,20 liasa de CYP17A1 y puede donar un segundo electrón a algunos P450. En los seres humanos, la producción de testosterona a través de la pregnenolona a 17-OHPreg y DHEA por el CYP17A1 requiere POR. [19] La proteína CYP17A1 humana se fosforila en los residuos de serina y treonina mediante una proteína quinasa dependiente de cAMP . La fosforilación de la proteína aumenta la actividad de la 17,20-liasa, mientras que la desfosforilación prácticamente elimina esta actividad. [18]
Significación clínica
Las mutaciones en este gen están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , específicamente deficiencia de 17α-hidroxilasa / deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa . [20]
En humanos, el gen CYP17A1 está asociado en gran medida con efectos endocrinos y metabolismo de hormonas esteroides. [21] [22] [23] Además, las mutaciones en el gen CYP17A1 están asociadas con formas raras de hiperplasia suprarrenal congénita , en particular, deficiencia de 17α-hidroxilasa / deficiencia de 17,20-liasa y deficiencia aislada de 17,20-liasa. En general, CYP17A1 es un objetivo importante para la inhibición en el tratamiento del cáncer de próstata porque produce el andrógeno necesario para el crecimiento de las células tumorales. [24] [25] La disminución de la actividad enzimática de CYP17A1 está relacionada con la infertilidad debido al hipogonadismo hipogonadotrópico. En las mujeres, la foliculogénesis se detiene, mientras que en los hombres, la atrofia testicular con proliferación de células intersticiales y espermatogénesis detenida. Aunque generalmente es anovulatorio, hay algunos informes de casos de mujeres con deficiencia de 17α-hidroxilasa que se sometieron a una menarquia espontánea con menstruaciones cíclicas. [26]
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen CYP17A1, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22). [9]
Como objetivo de las drogas
Inhibidores de CYP17A1
Actualmente, [ ¿cuándo? ] la FDA ha aprobado sólo un inhibidor de CYP17A1, abiraterona, que contiene un andamio de esteroides que es similar a los sustratos de CYP17A1 endógenos. La abiraterona es estructuralmente similar a los sustratos de otras enzimas del citocromo P450 involucradas en la esteroidogénesis, y la interferencia puede representar un riesgo en términos de efectos secundarios. Se espera que el uso de andamios no esteroideos permita el diseño de compuestos que interactúen de manera más selectiva con CYP17A1. [25] Los inhibidores potentes de la enzima CYP17A1 proporcionan una defensa de última línea contra la androgénesis ectópica en el cáncer de próstata avanzado. [27]
El fármaco acetato de abiraterona , que se utiliza para tratar el cáncer de próstata resistente a la castración , bloquea la biosíntesis de andrógenos al inhibir la enzima CYP17A1. El acetato de abiraterona se une al sitio activo de la enzima [28] y coordina el hierro hemo a través de su nitrógeno piridínico, imitando el sustrato. [29]
Desde 2014, la galeterona ha estado en ensayos clínicos de fase III para el cáncer de próstata resistente a la castración . [30]
El ketoconazol es un inhibidor de CYP17A1 más antiguo que ahora se usa poco. Sin embargo, el ketoconazol inhibe competitivamente el CYP17A1, por lo que su eficacia dependerá de la concentración de ketoconazol. Esto contrasta con el acetato de abiraterona , que desactiva de forma permanente (en lugar de competitiva) CYP17A1, una vez que se une a él.
Seviteronel (VT-464) es un inhibidor de CYP17A1 novedoso cuyo objetivo es evitar la coadministración de la terapia con glucocortoides. [31] En la década de 2010 pasó por varias fases de estudios clínicos y modelos preclínicos como fármaco contra el cáncer de próstata o de mama. [32] [33] [34]
Esteroidogénesis
Imágenes Adicionales
Pregnenolona
17α-hidroxipregnenolona
Progesterona
17α-hidroxiprogesterona
Numeración de esteroides
Ver también
- Enzima esteroidogénica
- Deficiencia de oxidorreductasa del citocromo P450
Referencias
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VT464 es otro compuesto desarrollado recientemente propuesto para actuar como un inhibidor selectivo de liasa, y hay datos más completos disponibles en el dominio público para respaldar esta afirmación. Una revisión de los datos preliminares publicados sugiere que la CI50 para la actividad de liasa CYP17 humana es diez veces menor que la de la hidroxilasa 15 y en primates no humanos, VT464 pudo suprimir la testosterona circulante con tanta eficacia como la abiraterona, pero con un nivel de cortisol mínimamente deprimido (permaneciendo en el 82% de control en comparación a solo el 9% con aberaterona), y sin aumentos asociados en pregnenolona, progesterona y mineralocorticoides observados de otro modo con abiraterona. Al igual que la galaterona, VT464 también se utiliza en ensayos clínicos sin la coadministración de prednisona. Junto con la clara falta de supresión del cortisol circulante en primates no humanos, estos datos argumentan que VT464 puede ser un inhibidor selectivo de la 17,20 liasa.
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