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No confundir con Pregnanolone o Pregneninolone .
Este artículo trata sobre la pregnenolona como hormona. Para su uso como medicamento o suplemento, consulte Pregnenolona (medicamento) .
Pregnenolona
Pregnenolone.svg
Pregnenolona3D.png
Nombres
Nombre IUPAC
1 - [(3 S , 8 S , 9 S , 10 R , 13 S , 14 S , 17 S ) -3-hidroxi-10,13-dimetil-2,3,4,7,8,9,11, 12,14,15,16,17-dodecahidro- 1H- ciclopenta [ a ] fenantren-17-il] etanona
Otros nombres
P5; 5-pregnenolona; δ 5 -pregneno-3β-ol-20-ona; Pregn-5-en-3β-ol-20-ona; NSC-1616
Identificadores
Modelo 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
DrugBank
Tarjeta de información ECHA100.005.135 Edita esto en Wikidata
KEGG
UNII
  • EnChI = 1S / C21H32O2 / c1-13 (22) 17-6-7-18-16-5-4-14-12-15 (23) 8-10-20 (14,2) 19 (16) 9- 11-21 (17,18) 3 / h4,15-19,23H, 5-12H2,1-3H3 / t15-, 16-, 17 +, 18-, 19-, 20-, 21 + / m0 / s1
    Clave: ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N
  • CC (= O) [C @ H] 1CC [C @@ H] 2 ​​[C @@] 1 (CC [C @ H] 3 [C @ H] 2CC = C4 [C @@] 3 (CC [C @@ H] (C4) O) C) C
Propiedades
C 21 H 32 O 2
Masa molar316,485 g / mol
Punto de fusion193 ° C
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Referencias de Infobox

La pregnenolona ( P5 ), o pregn-5-en-3β-ol-20-one , es un esteroide endógeno y un precursor / intermedio metabólico en la biosíntesis de la mayoría de las hormonas esteroides , incluidos los progestágenos , andrógenos , estrógenos , glucocorticoides y mineralocorticoides . [1] Además, la pregnenolona es biológicamente activa por derecho propio, actuando como un neurosteroide . [2]

Además de su función como hormona natural, la pregnenolona se ha utilizado como medicamento y suplemento ; para obtener información sobre la pregnenolona como medicamento o suplemento, consulte el artículo sobre pregnenolona (medicamento) .

Función biológica [ editar ]

La pregnenolona y su 3β- sulfato , el sulfato de pregnenolona, ​​como la DHEA, el sulfato de DHEA y la progesterona, pertenecen al grupo de neuroesteroides que se encuentran en altas concentraciones en ciertas áreas del cerebro y se sintetizan allí. Los neuroesteroides afectan el funcionamiento sináptico, son neuroprotectores y mejoran la mielinización . La pregnenolona y su éster sulfato pueden mejorar la función cognitiva y de la memoria . [3] Además, pueden tener efectos protectores contra la esquizofrenia . [2]

Actividad biológica [ editar ]

Actividad de los neuroesteroides [ editar ]

La pregnenolona es un endocannabinoide alostérico , ya que es un modulador alostérico negativo del receptor CB 1 . [4] [5] La pregnenolona está involucrada en un circuito de retroalimentación negativa natural contra la activación del receptor CB 1 en animales. Evita que los agonistas del receptor CB 1 como el tetrahidrocannabinol , el principal componente activo del cannabis , activen completamente el CB 1 . [6]

Se ha descubierto que la pregnenolona se une con alta afinidad nanomolar a la proteína 2 asociada a microtúbulos (MAP2) en el cerebro. [7] [8] A diferencia de la pregnenolona, ​​el sulfato de pregnenolona no se unió a los microtúbulos . [7] [8] Sin embargo, la progesterona lo hizo y con una afinidad similar a la pregnenolona, ​​aunque a diferencia de la pregnenolona, ​​no aumentó la unión de MAP2 a la tubulina . [7] [8] Se descubrió que la pregnenolona induce la polimerización de los túbulos en cultivos neuronales y aumenta el crecimiento de neuritas en las células PC12 tratadas con factor de crecimiento nervioso . [7] [8]Como tal, la pregnenolona puede controlar la formación y estabilización de los microtúbulos en las neuronas y puede afectar tanto el desarrollo neuronal durante el desarrollo prenatal como la plasticidad neuronal durante el envejecimiento . [7] [8]

Aunque la pregnenolona por sí misma no posee estas actividades, su metabolito sulfato de pregnenolona es un modulador alostérico negativo del receptor GABA A [9] , así como un modulador alostérico positivo del receptor NMDA . [10] [11] Además, se ha demostrado que el sulfato de pregnenolona activa el canal iónico del potencial receptor transitorio M3 (TRPM3) en los hepatocitos y los islotes pancreáticos, lo que provoca la entrada de calcio y la posterior liberación de insulina . [12]

Actividad del receptor nuclear [ editar ]

Se ha descubierto que la pregnenolona actúa como agonista del receptor X de pregnane . [13]

La pregnenolona no tiene actividad progestágena , corticosteroide , estrogénica , androgénica o antiandrogénica . [1]

Bioquímica [ editar ]

Esteroidogénesis , que muestra pregnenolona cerca de la parte superior izquierda.

Biosíntesis [ editar ]

La pregnenolona se sintetiza a partir del colesterol . [14] Esta conversión implica la hidroxilación de la cadena lateral en las posiciones C20 y C22, con escisión de la cadena lateral . [14] La enzima que realiza esta tarea es el citocromo P450scc , ubicado en las mitocondrias y controlado por hormonas tróficas de la hipófisis anterior , como la hormona adrenocorticotrópica , la hormona estimulante del folículo y la hormona luteinizante , en elglándulas suprarrenales y gónadas . [ cita requerida ] Hay dos intermediarios en la transformación del colesterol en pregnenolona, 22 R -hidroxicolesterol y 20α, 22 R -dihidroxicolesterol , y los tres pasos de la transformación son catalizados por P450scc. [14] La pregnenolona se produce principalmente en las glándulas suprarrenales , las gónadas y el cerebro . [4] Aunque la pregnenolona también se produce en las gónadas y el cerebro, la mayor parte de la pregnenolona circulante se deriva de la corteza suprarrenal.. [15]

Para analizar la conversión de colesterol en pregnenolona, ​​se ha utilizado colesterol radiomarcado. [16] El producto de pregnenolona se puede separar del sustrato de colesterol usando minicolumnas Sephadex LH-20. [dieciséis]

Distribución [ editar ]

La pregnenolona es lipofílica y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica . [17] Esto contrasta con el sulfato de pregnenolona , que no atraviesa la barrera hematoencefálica. [18] [19]

Metabolismo [ editar ]

La pregnenolona se somete a un mayor metabolismo de los esteroides de una de varias maneras:

  • La pregnenolona se puede convertir en progesterona . El paso enzimático crítico es doble usando una 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y una Δ 5-4 isomerasa . Este último transfiere el doble enlace de C5 a C4 en el anillo A. La progesterona es la entrada en la vía Δ 4 , lo que resulta en la producción de 17α-hidroxiprogesterona y androstenediona , precursoras de la testosterona y la estrona . La aldosterona y los corticosteroides también se derivan de la progesterona o sus derivados.
  • La pregnenolona se puede convertir en 17α-hidroxipregnenolona mediante la enzima 17α-hidroxilasa ( CYP17A1 ). Usando esta vía, denominada vía Δ 5 , el siguiente paso es la conversión a dehidroepiandrosterona (DHEA) a través de 17,20-liasa (CYP17A1). La DHEA es el precursor de la androstenediona.
  • La pregnenolona se puede convertir en androstadienol mediante la 16-eno sintasa (CYP17A1).
  • La pregnenolona se puede convertir en sulfato de pregnenolona mediante esteroide sulfotransferasa , y esta conversión se puede revertir con esteroide sulfatasa .

Niveles [ editar ]

Los niveles circulantes normales de pregnenolona son los siguientes: [15]

  • Hombres: 10 a 200 ng / dL
  • Mujeres: 10 a 230 ng / dL
  • Niños: 10 a 48 ng / dL
  • Niños adolescentes: 10 a 50 ng / dL
  • Niñas adolescentes: 15 a 84 ng / dL

Se ha encontrado que los niveles medios de pregnenolona no difieren significativamente en mujeres posmenopáusicas y hombres ancianos (40 y 39 ng / dl, respectivamente). [20]

Los estudios han encontrado que los niveles de pregnenolona no cambian significativamente después de la castración quirúrgica o médica en los hombres, lo que concuerda con el hecho de que la pregnenolona se deriva principalmente de las glándulas suprarrenales. [21] [22] [23] Por el contrario, se ha descubierto que la castración médica suprime parcialmente los niveles de pregnenolona en mujeres premenopáusicas. [24] [25] De manera similar, una mujer premenopáusica adrenalectomizada mostró niveles de pregnenolona circulante incompletamente disminuidos. [26]

Química [ editar ]

Ver también: Lista de neuroesteroides

La pregnenolona también se conoce químicamente como pregn-5-en-3β-ol-20-one. [27] [28] Como otros esteroides , consta de cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados . [27] [28] El compuesto contiene grupos funcionales cetona e hidroxilo , dos ramificaciones de metilo y un doble enlace en C5, en el anillo de hidrocarburo cíclico B. [27] [28] Como muchas hormonas esteroides, es hidrófoba . El derivado sulfatado , sulfato de pregnenolona , es soluble en agua.

La 3β-dihidroprogesterona (pregn-4-en-3β-ol-20-ona) es un isómero de pregnenolona en el que el doble enlace C5 se ha reemplazado por un doble enlace C4. [1]

Historia [ editar ]

La pregnenolona fue sintetizada por primera vez por Adolf Butenandt y sus colegas en 1934. [29]

Referencias [ editar ]

  1. ↑ a b c Henderson E, Weinberg M, Wright WA (abril de 1950). "Pregnenolona". J. Clin. Endocrinol. Metab . 10 (4): 455–74. doi : 10.1210 / jcem-10-4-455 . PMID  15415436 .
  2. ^ a b Marx CE, Bradford DW, Hamer RM, et al. (Septiembre de 2011). "La pregnenolona como un nuevo candidato terapéutico en la esquizofrenia: evidencia clínica y preclínica emergente". Neurociencia . 191 : 78–90. doi : 10.1016 / j.neuroscience.2011.06.076 . PMID 21756978 . S2CID 26396652 .  
  3. ^ Vallée M, Mayo W, Le Moal M (noviembre de 2001). "Papel de la pregnenolona, ​​la dehidroepiandrosterona y sus ésteres de sulfato en el aprendizaje y la memoria en el envejecimiento cognitivo". Investigación del cerebro. Reseñas de Brain Research . 37 (1-3): 301-12. doi : 10.1016 / S0165-0173 (01) 00135-7 . PMID 11744095 . S2CID 22186709 .  
  4. ↑ a b Vallée M (2016). "Neuroesteroides y posibles terapias: centrarse en la pregnenolona". J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 160 : 78–87. doi : 10.1016 / j.jsbmb.2015.09.030 . PMID 26433186 . S2CID 3468546 .  
  5. ^ Pertwee, Roger G. (2015), "Endocannabinoides y sus acciones farmacológicas", Endocannabinoides , Manual de farmacología experimental, 231 , Springer International Publishing, págs. 1-37, doi : 10.1007 / 978-3-319-20825-1_1 , ISBN 9783319208244, PMID  26408156
  6. ^ Vallée, M., Vitiello, S., Bellocchio, L., Hébert-Chatelain, E., Monlezun, S., Martin-García, E., Kasanetz, F., Baillie, GL., Panin, F., Cathala, A., Roullot-Lacarrière, V., Fabre, S., Hurst, DP., Lynch, DL., Shore, DM., Deroche-Gamonet, V., Spampinato, U., Revest, JM., Maldonado , R., Reggio, PH., Ross, RA., Marsicano, G., Piazza, PV. [1] , "La pregnenolona puede proteger el cerebro de la intoxicación por cannabis", Science , enero de 2014 Science 343 (6166): 94-8.
  7. ↑ a b c d e Mellon SH (2007). "Regulación de neuroesteroides del desarrollo del sistema nervioso central" . Pharmacol. Ther . 116 (1): 107–24. doi : 10.1016 / j.pharmthera.2007.04.011 . PMC 2386997 . PMID 17651807 .  
  8. ↑ a b c d e Fontaine-Lenoir V, Chambraud B, Fellous A, David S, Duchossoy Y, Baulieu EE, Robel P (2006). "La proteína asociada a microtúbulos 2 (MAP2) es un receptor de neurosteroides" . Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 103 (12): 4711–6. Código bibliográfico : 2006PNAS..103.4711F . doi : 10.1073 / pnas.0600113103 . PMC 1450236 . PMID 16537405 .  
  9. ^ Majewska MD, Mienville JM, Vicini S (agosto de 1988). "El sulfato de pregnenolona neuroesteroide antagoniza las respuestas electrofisiológicas a GABA en las neuronas". Cartas de neurociencia . 90 (3): 279–84. doi : 10.1016 / 0304-3940 (88) 90202-9 . PMID 3138576 . S2CID 1101046 .  
  10. ^ Wu FS, Gibbs TT, Farb DH (septiembre de 1991). "Sulfato de pregnenolona: un modulador alostérico positivo en el receptor de N-metil-D-aspartato" . Farmacología molecular . 40 (3): 333–6. PMID 1654510 . 
  11. ^ Irwin RP, Maragakis NJ, Rogawski MA, Purdy RH, Farb DH, Paul SM (julio de 1992). "El sulfato de pregnenolona aumenta los aumentos mediados por el receptor de NMDA en el Ca2 + intracelular en las neuronas del hipocampo de rata cultivadas" . Neurosci Lett . 141 (1): 30–4. doi : 10.1016 / 0304-3940 (92) 90327-4 . PMID 1387199 . S2CID 36972583 .  
  12. ^ Wagner TF, Loch S, Lambert S, et al. (Diciembre de 2008). "Los canales M3 del potencial receptor transitorio son receptores de esteroides ionotrópicos en las células beta pancreáticas". Biología celular de la naturaleza . 10 (12): 1421–30. doi : 10.1038 / ncb1801 . PMID 18978782 . S2CID 19925356 .  
  13. ^ Kliewer SA, Lehmann JM, Milburn MV, Willson TM (1999). "Los PPAR y PXR: receptores xenobióticos nucleares que definen nuevas vías de señalización hormonal". Prog. Reciente Horm. Res . 54 : 345–67, discusión 367–8. PMID 10548883 . 
  14. ^ a b c Thomas L. Lemke; David A. Williams (2008). Principios de química medicinal de Foye . Lippincott Williams y Wilkins. págs. 883–. ISBN 978-0-7817-6879-5.
  15. ^ a b https://www.questdiagnostics.com/hcp/intguide/EndoMetab/EndoManual_AtoZ_PDFs/Pregnenolone.pdf
  16. ↑ a b Hanukoglu I, Jefcoate CR (1980). "Separación de pregnenolona del colesterol usando minicolumnas Sephadex LH-20" . Journal of Chromatography A . 190 (1): 256–262. doi : 10.1016 / S0021-9673 (00) 85545-4 .
  17. ^ Sripada RK, Marx CE, King AP, Rampton JC, Ho SS, Liberzon I (2013). "Las elevaciones de alopregnanolona después de la administración de pregnenolona están asociadas con una mayor activación de los neurocircuitos de regulación de las emociones" . Biol. Psiquiatría . 73 (11): 1045–53. doi : 10.1016 / j.biopsych.2012.12.008 . PMC 3648625 . PMID 23348009 .  
  18. ^ Jong Rho; Raman Sankar; Carl E. Stafstrom (18 de junio de 2010). Epilepsia: mecanismos, modelos y perspectivas traslacionales . Prensa CRC. págs. 479–. ISBN 978-1-4200-8560-0.
  19. ^ Simposio de la Fundación CIBA (30 de abril de 2008). Esteroides y actividad neuronal . John Wiley e hijos. págs. 101–. ISBN 978-0-470-51399-6.
  20. ^ Vermeulen A, Deslypere JP, Schelfhout W, Verdonck L, Rubens R (enero de 1982). "Función adrenocortical en la vejez: respuesta a la estimulación aguda de adrenocorticotropina". J. Clin. Endocrinol. Metab . 54 (1): 187–91. doi : 10.1210 / jcem-54-1-187 . PMID 6274897 . 
  21. ^ BH Vickery; JJ Nestor; ES Hafez (6 de diciembre de 2012). LHRH y sus análogos: aplicaciones anticonceptivas y terapéuticas . Springer Science & Business Media. págs. 341–. ISBN 978-94-009-5588-2. Por otro lado, no hubo cambios significativos en los niveles séricos de los precursores de esteroides pregnenolona y progesterona. [...] Los niveles inalterados de pregnenolona, ​​en presencia de concentraciones disminuidas de 17α-OH-progesterona y testosterona, sugieren que se produce un bloqueo de la actividad de 17-hidroxilasa y 17,20-desmolasa en los testículos humanos.
  22. ^ Bélanger A, Dupont A, Labrie F (septiembre de 1984). "Inhibición de los niveles plasmáticos basales y estimulados por adrenocorticotropina de andrógenos suprarrenales después del tratamiento con un antiandrógeno en pacientes castrados con cáncer de próstata". J. Clin. Endocrinol. Metab . 59 (3): 422–6. doi : 10.1210 / jcem-59-3-422 . PMID 6086697 . 
  23. ^ Faure N, Labrie F, Lemay A, Bélanger A, Gourdeau Y, Laroche B, Robert G (marzo de 1982). "Inhibición de los niveles de andrógenos en suero por administración crónica intranasal y subcutánea de un potente agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) en hombres adultos". Fertil. Esteril . 37 (3): 416–24. doi : 10.1016 / S0015-0282 (16) 46107-8 . PMID 6800852 . 
  24. ^ Dupont A, Dupont P, Belanger A, Mailoux J, Cusan L, Labrie F (agosto de 1990). "Cambios hormonales y bioquímicos durante el tratamiento de la endometriosis con el agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) [D-Trp6, des-Gly-NH2 (10)] LH-RH etilamida". Fertil. Esteril . 54 (2): 227–32. doi : 10.1016 / S0015-0282 (16) 53694-2 . PMID 2199228 . 
  25. ^ Steingold K, De Ziegler D, Cedars M, Meldrum DR, Lu JK, Judd HL, Chang RJ (octubre de 1987). "Efectos clínicos y hormonales del tratamiento crónico con agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en la enfermedad de ovario poliquístico". J. Clin. Endocrinol. Metab . 65 (4): 773–8. doi : 10.1210 / jcem-65-4-773 . PMID 3116031 . 
  26. ^ Abraham GE, Chakmakjian ZH (octubre de 1973). "Niveles de esteroides séricos durante el ciclo menstrual en una mujer adrenalectomizada bilateralmente". J. Clin. Endocrinol. Metab . 37 (4): 581–7. doi : 10.1210 / jcem-37-4-581 . PMID 4270264 . 
  27. ↑ a b c J. Elks (14 de noviembre de 2014). El diccionario de drogas: datos químicos: datos químicos, estructuras y bibliografías . Saltador. págs. 665–. ISBN 978-1-4757-2085-3.
  28. ^ a b c Índice Nominum 2000: Directorio internacional de medicamentos . Taylor y Francis. 2000. págs. 872–873. ISBN 978-3-88763-075-1.
  29. ^ Butenandt, Adolf; Westphal, Ulrich; Cobler, Heinz (12 de septiembre de 1934). "Über einen Abbau des Stigmasterins zu corpus-luteum-wirksamen Stoffen; ein Beitrag zur Konstitution des Corpusluteum-Hormons (Vorläuf. Mitteil.)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (Series A y B) . 67 (9): 1611–1616. doi : 10.1002 / cber.19340670931 .