Metástasis
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Para la composición musical, vea Metastaseis (Xenakis) . Para la película, vea Metástasis (película) . Para ver la nueva versión en español de Breaking Bad , consulte Metástasis .
Metástasis
Otros nombresenfermedad metástica
Ilustración de metástasis.jpg
Ilustración que muestra metástasis hematógena
Pronunciación
EspecialidadOncología

La metástasis es la propagación de un agente patógeno desde un sitio inicial o primario a un sitio diferente o secundario dentro del cuerpo del huésped; [1] el término se usa típicamente cuando se refiere a la metástasis de un tumor canceroso . [2] Los nuevos sitios patológicos, entonces, son metástasis ( mets ). [3] [4] Generalmente se distingue de la invasión del cáncer , que es la extensión y penetración directas de las células cancerosas en los tejidos vecinos. [5]

El cáncer ocurre después de que las células se alteran genéticamente para proliferar rápida e indefinidamente. Esta proliferación descontrolada por mitosis produce un tumor heterogéneo primario . Las células que constituyen el tumor finalmente se someten a metaplasia , seguida de displasia y luego anaplasia , lo que da como resultado un fenotipo maligno . Esta malignidad permite la invasión a la circulación, seguida de la invasión a un segundo sitio de tumorigénesis .

Algunas células cancerosas conocidas como células tumorales circulantes adquieren la capacidad de penetrar las paredes de los vasos linfáticos o sanguíneos , después de lo cual pueden circular a través del torrente sanguíneo a otros sitios y tejidos del cuerpo. [6] Este proceso se conoce (respectivamente) como diseminación linfática o hematógena . Después de que las células tumorales descansan en otro sitio, vuelven a penetrar el vaso o las paredes y continúan multiplicándose, formando finalmente otro tumor clínicamente detectable. [ cita requerida ] Este nuevo tumor se conoce como tumor metastásico (o secundario ). La metástasis es uno de loscaracterísticas del cáncer , distinguiéndolo de los tumores benignos . [7] La mayoría de los cánceres pueden hacer metástasis, aunque en diversos grados. El carcinoma de células basales, por ejemplo, rara vez hace metástasis. [7]

Cuando las células tumorales hacen metástasis, el nuevo tumor se denomina tumor secundario o metastásico , y sus células son similares a las del tumor original o primario . [8] Esto significa que si el cáncer de mama hace metástasis a los pulmones, el tumor secundario está formado por células mamarias anormales, no por células pulmonares anormales. El tumor en el pulmón se denomina cáncer de mama metastásico , no cáncer de pulmón . La metástasis es un elemento clave en los sistemas de estadificación del cáncer , como el sistema de estadificación TNM , donde representa la "M". En agrupación de etapas general, la metástasis coloca al cáncer en el estadio IV. Las posibilidades de tratamiento curativo se reducen en gran medida o, a menudo, se eliminan por completo cuando un cáncer ha hecho metástasis.

Signos y síntomas

Corte de la superficie de un hígado que muestra múltiples nódulos metastásicos más pálidos originados por cáncer de páncreas

Inicialmente, los ganglios linfáticos cercanos se atacan temprano. [9] Los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos son los lugares más comunes de metástasis de tumores sólidos. [9]

  • En la metástasis de los ganglios linfáticos , un síntoma común es la linfadenopatía
  • Metástasis pulmonar : tos , hemoptisis y disnea [9] (dificultad para respirar)
  • Metástasis hepática : hepatomegalia (agrandamiento del hígado ), náuseas [9] e ictericia [9]
  • Metástasis ósea: dolor óseo, [9] fractura de huesos afectados [9]
  • Metástasis cerebral : síntomas neurológicos como dolores de cabeza, [9] convulsiones, [9] y vértigo [9]

Aunque el cáncer avanzado puede causar dolor , a menudo no es el primer síntoma.

Algunos pacientes, sin embargo, no muestran ningún síntoma. [9] Cuando el órgano contrae una enfermedad metastásica, comienza a encogerse hasta que sus ganglios linfáticos explotan o sufren lisis .

Fisiopatología

Los tumores metastásicos son muy comunes en las últimas etapas del cáncer. La propagación de la metástasis puede ocurrir por vía sanguínea o linfática o por ambas vías. Los sitios más comunes de metástasis son los pulmones , el hígado , el cerebro y los huesos . [10]

Actualmente, se han propuesto tres teorías principales para explicar la vía metastásica del cáncer: la transición epitelio-mesenquimal (EMT) y la transición mesenquimal-epitelial (MET) (1), la hipótesis de las células madre del cáncer (2) y el macrófago - hipótesis híbrida de fusión de células cancerosas (3). También se sugirieron algunas hipótesis nuevas, es decir, bajo el efecto de factores estresantes bioquímicos y / o físicos particulares, las células cancerosas pueden sufrir una expulsión nuclear con la posterior absorción y fusión de macrófagos, con la formación de células de fusión cancerosas (CFC). [11]

Factores involucrados

La metástasis implica una serie compleja de pasos en los que las células cancerosas abandonan el sitio del tumor original y migran a otras partes del cuerpo a través del torrente sanguíneo, a través del sistema linfático o por extensión directa. Para hacerlo, las células malignas se desprenden del tumor primario y se adhieren y degradan las proteínas que forman la matriz extracelular circundante (MEC), que separa el tumor de los tejidos adyacentes. Al degradar estas proteínas, las células cancerosas pueden romper el ECM y escapar. La ubicación de las metástasis no siempre es aleatoria, ya que los diferentes tipos de cáncer tienden a diseminarse a órganos y tejidos particulares a una tasa mayor de la esperada solo por el azar estadístico. [12]El cáncer de mama, por ejemplo, tiende a hacer metástasis a los huesos y los pulmones. Esta especificidad parece estar mediada por moléculas señal solubles como las quimiocinas [13] y el factor de crecimiento transformante beta . [14] El cuerpo resiste la metástasis mediante una variedad de mecanismos a través de las acciones de una clase de proteínas conocidas como supresores de metástasis , de las cuales se conocen alrededor de una docena. [15]

Las células humanas exhiben diferentes tipos de movimiento: motilidad colectiva , movimiento de tipo mesenquimatoso y movimiento ameboide . Las células cancerosas a menudo cambian de manera oportunista entre diferentes tipos de movimiento. Algunos investigadores del cáncer esperan encontrar tratamientos que puedan detener o al menos ralentizar la propagación del cáncer bloqueando de alguna manera algún paso necesario en uno o más tipos de movimiento. [16] [17]

Todos los pasos de la cascada metastásica involucran varios procesos físicos. La migración celular requiere la generación de fuerzas, y cuando las células cancerosas transmigran a través de la vasculatura, esto requiere que se formen huecos físicos en los vasos sanguíneos. [18] Además de las fuerzas, la regulación de varios tipos de adherencias célula-célula y célula-matriz es crucial durante la metástasis.

Los pasos metastásicos están regulados críticamente por varios tipos de células, incluidas las células de los vasos sanguíneos (células endoteliales), células inmunes o células estromales. El crecimiento de una nueva red de vasos sanguíneos, denominada angiogénesis tumoral , [19] es un sello distintivo crucial del cáncer. Por tanto, se ha sugerido que los inhibidores de la angiogénesis evitarían el crecimiento de metástasis. [7] Se ha demostrado que las células progenitoras endoteliales tienen una fuerte influencia en la metástasis y la angiogénesis. [20] [21] Las células progenitoras endoteliales son importantes en el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis, y se pueden marcar con el Inhibitor of DNA Binding 1(ID1). Este nuevo hallazgo significó que los investigadores obtuvieron la capacidad de rastrear las células progenitoras endoteliales desde la médula ósea hasta la sangre y el estroma del tumor e incluso se incorporaron en la vasculatura del tumor. Las células progenitoras endoteliales incorporadas en la vasculatura del tumor sugieren que este tipo de células en el desarrollo de los vasos sanguíneos es importante en un entorno tumoral y metástasis. Además, la ablación de las células progenitoras endoteliales en la médula ósea puede conducir a una disminución significativa en el crecimiento del tumor y el desarrollo de la vasculatura. Por tanto, las células progenitoras endoteliales son importantes en la biología tumoral y presentan nuevos objetivos terapéuticos. [22] El sistema inmunológico generalmente está desregulado en el cáncer y afecta muchas etapas de la progresión del tumor, incluida la metástasis.

La regulación epigenética también juega un papel importante en el crecimiento metastásico de células tumorales diseminadas. Las metástasis muestran alteraciones en las modificaciones de las histonas, como la metilación de H3K4 y la metilación de H3K9, en comparación con los tumores primarios coincidentes. [23] Estas modificaciones epigenéticas en las metástasis pueden permitir la proliferación y supervivencia de células tumorales diseminadas en órganos distantes. [24]

Un estudio reciente muestra que PKC-iota promueve la invasión de células de melanoma al activar Vimentin durante la EMT. La inhibición o desactivación de PKC-iota dio como resultado un aumento en los niveles de E-cadherina y RhoA mientras que disminuyó la Vimentina total, Vimentina fosforilada (S39) y Par6 en células de melanoma metastásico. Estos resultados sugirieron que la PKC-ι está involucrada en las vías de señalización que regulan positivamente la EMT en el melanoma y, por lo tanto, estimulan directamente la metástasis. [25]

Recientemente, una serie de experimentos de alto perfil sugiere que la cooptación de intercomunicación intercelular mediada por vesículas exosómicas es un factor crítico involucrado en todos los pasos de la cascada de invasión-metástasis. [26]

Rutas

La metástasis ocurre por las siguientes cuatro vías:

Transcelómico

La diseminación de una neoplasia maligna a las cavidades corporales puede ocurrir al penetrar la superficie de los espacios peritoneal , pleural , pericárdico o subaracnoideo. Por ejemplo, los tumores de ovario se pueden diseminar por vía transperitoneal a la superficie del hígado.

Diseminación linfática

La diseminación linfática permite el transporte de células tumorales a los ganglios linfáticos regionales cercanos al tumor primario y, en última instancia, a otras partes del cuerpo. A esto se le llama compromiso ganglionar, ganglios positivos o enfermedad regional. "Nódulos positivos" es un término que utilizarían los especialistas médicos para describir los ganglios linfáticos regionales que dieron positivo para malignidad. Es una práctica médica común analizar mediante biopsia al menos un ganglio linfático cerca del sitio del tumor cuando se realiza una cirugía para examinar o extirpar un tumor. Este ganglio linfático luego se llama ganglio linfático centinela . La diseminación linfática es la vía más común de metástasis inicial de los carcinomas . [7] En contraste, es poco común que un sarcomametastatizar a través de esta ruta. La diseminación localizada a los ganglios linfáticos regionales cercanos al tumor primario normalmente no se cuenta como metástasis, aunque esto es un signo de un peor resultado . El sistema linfático finalmente drena desde el conducto torácico y el conducto linfático derecho hacia el sistema venoso sistémico en el ángulo venoso y hacia las venas braquiocefálicas y, por lo tanto, estas células metastásicas también pueden eventualmente diseminarse a través de la ruta hematógena.

Ganglio linfático con reemplazo casi completo por melanoma metastásico. El pigmento marrón es el depósito focal de melanina.

Propagación hematógena

Esta es la ruta típica de metástasis para los sarcomas, pero también es la ruta preferida para ciertos tipos de carcinoma, como el carcinoma de células renales que se origina en el riñón . Debido a sus paredes más delgadas, las venas son invadidas con más frecuencia que las arterias y la metástasis tiende a seguir el patrón del flujo venoso . Es decir, la diseminación hematógena a menudo sigue patrones distintos según la ubicación del tumor primario. Por ejemplo, el cáncer colorrectal se disemina principalmente a través de la vena porta hasta el hígado.

Propagación canalicular

Algunos tumores, especialmente los carcinomas, pueden hacer metástasis a lo largo de los espacios canaliculares anatómicos. Estos espacios incluyen, por ejemplo, los conductos biliares, el sistema urinario, las vías respiratorias y el espacio subaracnoideo . El proceso es similar al de la diseminación transcelómica. Sin embargo, a menudo no está claro si los tumores diagnosticados simultáneamente de un sistema canalicular son un proceso metastásico o, de hecho, tumores independientes causados ​​por el mismo agente ( cancerización de campo ).

Dianas específicas de órganos

Sitios principales de metástasis para algunos tipos de cáncer comunes. Los cánceres primarios se indican con " ... cáncer " y sus principales sitios de metástasis se indican con " ... metástasis ". [27]

Hay una propensión a que ciertos tumores se propaguen en determinados órganos. Esto fue discutido por primera vez como la teoría de la "semilla y el suelo" por Stephen Paget en 1889. La propensión de una célula metastásica a diseminarse a un órgano en particular se denomina "organotropismo". Por ejemplo, el cáncer de próstata generalmente hace metástasis a los huesos. De manera similar, el cáncer de colon tiene tendencia a hacer metástasis en el hígado. El cáncer de estómago a menudo hace metástasis en el ovario en las mujeres, cuando se denomina tumor de Krukenberg .

Según la teoría de la "semilla y el suelo", es difícil que las células cancerosas sobrevivan fuera de su región de origen, por lo que para hacer metástasis deben encontrar una ubicación con características similares. [28] Por ejemplo, las células tumorales de mama, que recolectan iones de calcio de la leche materna, hacen metástasis en el tejido óseo, donde pueden recolectar iones de calcio de los huesos. El melanoma maligno se disemina al cerebro, presumiblemente porque el tejido neural y los melanocitos surgen de la misma línea celular en el embrión . [29]

En 1928, James Ewing desafió la teoría de la "semilla y el suelo" y propuso que la metástasis ocurre puramente por rutas anatómicas y mecánicas. Esta hipótesis se ha utilizado recientemente para sugerir varias hipótesis sobre el ciclo de vida de las células tumorales circulantes (CTC) y postular que los patrones de propagación podrían entenderse mejor a través de una perspectiva de "filtro y flujo". [30] Sin embargo, las evidencias contemporáneas indican que el tumor primario puede dictar metástasis organotrópicas al inducir la formación de nichos premetastásicos en sitios distantes, donde las células metastásicas entrantes pueden injertarse y colonizar. [26]Específicamente, se ha demostrado que las vesículas exosómicas secretadas por los tumores albergan sitios premetastásicos, donde activan procesos prometastásicos como la angiogénesis y modifican la contextura inmune, para fomentar un microambiente favorable para el crecimiento de tumores secundarios. [26]

Metástasis y cáncer primario

Se teoriza que la metástasis siempre coincide con un cáncer primario y, como tal, es un tumor que se originó a partir de una célula cancerosa o células en otra parte del cuerpo. Sin embargo, más del 10% de los pacientes que acuden a las unidades de oncología tendrán metástasis sin que se encuentre un tumor primario. En estos casos, los médicos se refieren al tumor primario como "desconocido" u "oculto" y se dice que el paciente tiene cáncer de origen primario desconocido (CUP) o tumores primarios desconocidos (UPT). [31] Se estima que el 3% de todos los cánceres son de origen primario desconocido. [32] Los estudios han demostrado que, si un simple interrogatorio no revela la fuente del cáncer (toser sangre, "probablemente pulmón ", orinar sangre, "probablementevejiga "), las imágenes complejas tampoco. [32] En algunos de estos casos, un tumor primario puede aparecer más tarde.

El uso de inmunohistoquímica ha permitido a los patólogos dar identidad a muchas de estas metástasis. Sin embargo, las imágenes del área indicada solo ocasionalmente revelan un primario. En casos raros (p. Ej., De melanoma ), no se encuentra ningún tumor primario, incluso en la autopsia . Por tanto, se cree que algunos tumores primarios pueden retroceder por completo, pero dejan atrás sus metástasis. En otros casos, el tumor puede ser demasiado pequeño y / o estar en una ubicación inusual para ser diagnosticado.

Diagnóstico

Metástasis pulmonares mostradas en la radiografía de tórax

Las células de un tumor metastásico se parecen a las del tumor primario. Una vez que el tejido canceroso se examina con un microscopio para determinar el tipo de célula, un médico generalmente puede determinar si ese tipo de célula se encuentra normalmente en la parte del cuerpo de la que se tomó la muestra de tejido.

Por ejemplo, las células del cáncer de mama tienen el mismo aspecto tanto si se encuentran en la mama como si se han diseminado a otra parte del cuerpo. Entonces, si una muestra de tejido tomada de un tumor en el pulmón contiene células que parecen células de la mama, el médico determina que el tumor de pulmón es un tumor secundario. Aún así, la determinación del tumor primario a menudo puede ser muy difícil y el patólogo puede tener que usar varias técnicas adyuvantes, como inmunohistoquímica , FISH ( hibridación fluorescente in situ ) y otras. A pesar del uso de técnicas, en algunos casos el tumor primario permanece sin identificar.

Los cánceres metastásicos se pueden encontrar al mismo tiempo que el tumor primario, o meses o años después. Cuando se encuentra un segundo tumor en un paciente que ha sido tratado por cáncer en el pasado, es más a menudo una metástasis que otro tumor primario.

Anteriormente se pensaba que la mayoría de las células cancerosas tienen un potencial metastásico bajo y que hay células raras que desarrollan la capacidad de hacer metástasis a través del desarrollo de mutaciones somáticas. [33] Según esta teoría, el diagnóstico de cánceres metastásicos solo es posible después del evento de metástasis. Los medios tradicionales para diagnosticar el cáncer (por ejemplo, una biopsia ) solo investigarían una subpoblación de células cancerosas y muy probablemente no tomarían muestras de la subpoblación con potencial metastásico. [34]

La teoría de la mutación somática del desarrollo de metástasis no se ha comprobado en cánceres humanos. Más bien, parece que el estado genético del tumor primario refleja la capacidad de ese cáncer para hacer metástasis. [34] La investigación que compara la expresión génica entre los adenocarcinomas primarios y metastásicos identificó un subconjunto de genes cuya expresión podría distinguir los tumores primarios de los metastásicos, denominada "firma metastásica". [34] Los genes regulados positivamente en la firma incluyen: SNRPF , HNRPAB , DHPS y securin . Actina , miosina y MHC clase IIla regulación a la baja también se asoció con la firma. Además, la expresión asociada a metástasis de estos genes también se observó en algunos tumores primarios, lo que indica que las células con el potencial de hacer metástasis podrían identificarse simultáneamente con el diagnóstico del tumor primario. [35] Un trabajo reciente identificó una forma de inestabilidad genética en el cáncer llamada inestabilidad cromosómica (CIN) como un impulsor de la metástasis. [36] En las células cancerosas agresivas, los fragmentos sueltos de ADN de los cromosomas inestables se derraman en el citosol, lo que conduce a la activación crónica de las vías inmunitarias innatas, que son secuestradas por las células cancerosas para diseminarse a órganos distantes.

La expresión de esta firma metastásica se ha correlacionado con un mal pronóstico y se ha demostrado que es consistente en varios tipos de cáncer. Se demostró que el pronóstico era peor para los individuos cuyos tumores primarios expresaban la firma metastásica. [34] Además, se demostró que la expresión de estos genes asociados con la metástasis se aplica a otros tipos de cáncer además del adenocarcinoma . Las metástasis de cáncer de mama , meduloblastoma y cáncer de próstata tenían patrones de expresión similares de estos genes asociados a metástasis. [34]

La identificación de esta firma asociada a metástasis es prometedora para identificar células con potencial metastásico dentro del tumor primario y la esperanza de mejorar el pronóstico de estos cánceres asociados a metástasis. Además, la identificación de los genes cuya expresión se modifica en la metástasis ofrece objetivos potenciales para inhibir la metástasis. [34]

  • Corte la superficie de un húmero aserrado a lo largo, mostrando una gran metástasis cancerosa (el tumor blanquecino entre la cabeza y el eje del hueso)

  • Micrografía de cáncer de tiroides ( carcinoma papilar de tiroides ) en un ganglio linfático del cuello. Mancha H&E

  • Imagen de TC de múltiples metástasis hepáticas

  • Imagen de TC de una metástasis pulmonar

  • Metástasis comprobada por biopsia hepática (tumor ( adenocarcinoma ): dos tercios inferiores de la imagen). Mancha H&E .

  • Cáncer metastásico en los pulmones.

  • Metástasis de los pulmones al cerebro.

  • Metástasis de los pulmones al páncreas

administración

El tratamiento y la supervivencia están determinados, en gran medida, por si un cáncer permanece localizado o se disemina a otras partes del cuerpo. Si el cáncer hace metástasis a otros tejidos u órganos, generalmente aumenta drásticamente la probabilidad de muerte del paciente. Algunos cánceres, como algunas formas de leucemia , un cáncer de la sangre o neoplasias malignas en el cerebro, pueden causar la muerte sin propagarse en absoluto.

Una vez que un cáncer ha hecho metástasis, aún puede tratarse con radiocirugía , quimioterapia , radioterapia , terapia biológica , terapia hormonal , cirugía o una combinación de estas intervenciones ("terapia multimodal"). La elección del tratamiento depende de muchos factores, incluido el tipo de cáncer primario , el tamaño y la ubicación de las metástasis, la edad y el estado general de salud del paciente y los tipos de tratamientos utilizados anteriormente. En pacientes diagnosticados con CUP, a menudo es posible tratar la enfermedad incluso cuando no se puede localizar el tumor primario.

Los tratamientos actuales rara vez pueden curar el cáncer metastásico, aunque algunos tumores, como el cáncer testicular y el cáncer de tiroides , suelen ser curables.

Los cuidados paliativos , cuidados destinados a mejorar la calidad de vida de las personas con enfermedades graves, se han recomendado como parte de los programas de tratamiento de la metástasis. [37]

Investigar

Aunque se acepta ampliamente que la metástasis es el resultado de la migración de las células tumorales, existe una hipótesis que dice que algunas metástasis son el resultado de procesos inflamatorios por células inmunes anormales. [38] La existencia de cánceres metastásicos en ausencia de tumores primarios también sugiere que la metástasis no siempre es causada por células malignas que abandonan los tumores primarios. [39]

La investigación realizada por el equipo de Sarna demostró que las células de melanoma muy pigmentadas tienen un módulo de Young de aproximadamente 4,93, mientras que en las no pigmentadas era de solo 0,98. [40] En otro experimento, encontraron que la elasticidad de las células del melanoma es importante para su metástasis y crecimiento: los tumores no pigmentados eran más grandes que los piegmentados y era mucho más fácil para ellos diseminarse. Demostraron que hay células pigmentadas y no pigmentadas en los tumores de melanoma , por lo que pueden ser resistentes a los medicamentos y metastásicas. [40]

Historia

En marzo de 2014, los investigadores descubrieron el ejemplo completo más antiguo de un ser humano con cáncer metastásico. Los tumores se habían desarrollado en un esqueleto de 3.000 años encontrado en 2013 en una tumba en Sudán que data del 1200 a. C. El esqueleto se analizó mediante radiografía y un microscopio electrónico de barrido. Estos hallazgos fueron publicados en la revista Public Library of Science . [41] [42] [43]

Etimología

Metástasis es una palabra griega que significa "desplazamiento", de μετά, meta , "siguiente" y στάσις, stasis , "colocación".

Ver también

  • Efecto Abscopal
  • Metástasis cerebral
  • Síndrome de Brown-Séquard (secciones sobre malformación cavernosa, germinoma, carcinoma de células renales y cáncer de pulmón)
  • Migración celular colectiva
  • Normalización de contactos
  • Enfermedad diseminada
  • Micrometástasis
  • Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama
  • Tomografía por emisión de positrones (PET)

Referencias

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enlaces externos

  • Preguntas y respuestas: Cáncer metastásico, del Instituto Nacional del Cáncer
Clasificación
D
  • DeCS : D009362
  • Enfermedades DB : 28954
Recursos externos
  • MedlinePlus : 002260
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