La heterogeneidad tumoral describe la observación de que diferentes células tumorales pueden mostrar distintos perfiles morfológicos y fenotípicos , incluida la morfología celular, la expresión génica, el metabolismo, la motilidad, la proliferación y el potencial metastásico. [1] Este fenómeno ocurre tanto entre tumores (heterogeneidad entre tumores) como dentro de los tumores (heterogeneidad intratumoral). Un nivel mínimo de heterogeneidad intratumoral es una simple consecuencia de la imperfección de la replicación del ADN : siempre que una célula (normal o cancerosa) se divide, se adquieren algunas mutaciones [2], lo que conduce a una población diversa de células cancerosas. [3] ElLa heterogeneidad de las células cancerosas presenta importantes desafíos en el diseño de estrategias de tratamiento eficaces. Sin embargo, la investigación para comprender y caracterizar la heterogeneidad puede permitir una mejor comprensión de las causas y la progresión de la enfermedad. A su vez, esto tiene el potencial de guiar la creación de estrategias de tratamiento más refinadas que incorporen el conocimiento de la heterogeneidad para producir una mayor eficacia. [4]
Se ha observado heterogeneidad tumoral en leucemias , [5] mama , [6] próstata , [7] [8] [9] colon , [10] [11] [12] cerebro , [13] esófago , [14] cabeza y cuello , [15] vejiga [16] y carcinomas ginecológicos , [17] liposarcoma , [18] y mieloma múltiple . [19]
Modelos de heterogeneidad
Se utilizan dos modelos para explicar la heterogeneidad de las células tumorales. Estos son el modelo de células madre cancerosas y el modelo de evolución clonal . Los modelos no son mutuamente excluyentes y se cree que ambos contribuyen a la heterogeneidad en cantidades variables entre los diferentes tipos de tumores. [20]
Células madre cancerosas
El modelo de células madre cancerosas afirma que dentro de una población de células tumorales, solo hay un pequeño subconjunto de células que son tumorigénicas (capaces de formar tumores). Estas células se denominan células madre cancerosas ( CSC ) y están marcadas por la capacidad tanto de autorrenovarse como de diferenciarse en una progenie no tumorigénica. El modelo CSC postula que la heterogeneidad observada entre las células tumorales es el resultado de diferencias en las células madre de las que se originaron. La variabilidad de las células madre a menudo es causada por cambios epigenéticos , pero también puede resultar de la evolución clonal de la población de CSC donde pueden acumularse mutaciones genéticas ventajosas en las CSC y su progenie (ver más abajo). [20]
Se ha demostrado evidencia del modelo de células madre cancerosas en múltiples tipos de tumores, incluidas leucemias , [21] [22] glioblastoma , [23] cáncer de mama , [24] y cáncer de próstata . [25]
Sin embargo, la existencia de CSC todavía está en debate. Una razón de esto es que los marcadores de CSC han sido difíciles de reproducir en múltiples tumores. Además, los métodos para determinar el potencial tumorigénico utilizan modelos de xenoinjerto . Estos métodos adolecen de limitaciones inherentes tales como la necesidad de controlar la respuesta inmune en el animal trasplantado y la diferencia significativa en las condiciones ambientales desde el sitio del tumor primario hasta el sitio del xenoinjerto ( por ejemplo, ausencia de las moléculas exógenas o cofactores requeridos). [26] Esto ha provocado algunas dudas sobre la precisión de los resultados de CSC y las conclusiones sobre qué células tienen potencial tumorigénico.
Evolución clonal
El modelo de evolución clonal fue propuesto por primera vez en 1976 por Peter Nowell . [27] En este modelo, los tumores surgen de una sola célula mutada, acumulando mutaciones adicionales a medida que avanza. Estos cambios dan lugar a subpoblaciones adicionales, y cada una de estas subpoblaciones tiene la capacidad de dividirse y mutar aún más. Esta heterogeneidad puede dar lugar a subclones que posean una ventaja evolutiva sobre los demás dentro del entorno del tumor , y estos subclones pueden llegar a ser dominantes en el tumor con el tiempo. [28] [29] Cuando se propuso, este modelo permitió comprender el crecimiento tumoral, el fracaso del tratamiento y la agresión tumoral que se produce durante el proceso natural de formación del tumor. [28]
La evolución de la célula tumoral inicial puede ocurrir por dos métodos:
Expansión lineal
Las mutaciones ordenadas secuencialmente se acumulan en genes impulsores, genes supresores de tumores y enzimas reparadoras del ADN , lo que da como resultado la expansión clonal de las células tumorales. Es menos probable que la expansión lineal refleje el criterio de valoración de un tumor maligno [30] porque la acumulación de mutaciones es estocástica en los tumores heterogéneos.
Expansión ramificada
La expansión a múltiples poblaciones subclonales se produce a través de un mecanismo de división. [28] Este método se relaciona más con la heterogeneidad del tumor que con la expansión lineal. La adquisición de mutaciones es aleatoria como resultado de una mayor inestabilidad genómica con cada generación sucesiva. La acumulación mutacional a largo plazo puede proporcionar una ventaja selectiva durante ciertas etapas de la progresión del tumor. El microambiente del tumor también puede contribuir a la expansión del tumor, ya que es capaz de alterar las presiones selectivas a las que están expuestas las células tumorales. [30]
Tipos y causas de heterogeneidad.
Se han observado múltiples tipos de heterogeneidad entre las células tumorales, derivados de la variabilidad tanto genética como no genética. [31]
Heterogeneidad genética
La heterogeneidad genética es una característica común de los genomas tumorales y puede surgir de múltiples fuentes. Algunos cánceres se inician cuando factores exógenos introducen mutaciones, como la radiación ultravioleta (cánceres de piel) y el tabaco (cáncer de pulmón). Una fuente más común es la inestabilidad genómica, que a menudo surge cuando las vías reguladoras clave se interrumpen en las células. Algunos ejemplos incluyen mecanismos de reparación del ADN alterados que pueden conducir a un aumento de los errores de replicación y defectos en la maquinaria de la mitosis que permiten la ganancia o pérdida a gran escala de cromosomas completos . [32] Además, es posible que la variabilidad genética aumente aún más con algunas terapias contra el cáncer ( por ejemplo, el tratamiento con temozolomida y otros fármacos de quimioterapia ). [33] [34]
La heterogeneidad tumoral mutacional se refiere a variaciones en la frecuencia de mutación en diferentes genes y muestras y puede ser explorada por MutSig . La etiología de los procesos mutacionales puede variar considerablemente entre muestras tumorales del mismo o diferentes tipos de cáncer y puede manifestarse en diferentes perfiles mutacionales dependientes del contexto. Puede explorarse mediante firmas mutacionales COSMIC o MutaGene .
Otra heterogeneidad
Las células tumorales también pueden mostrar heterogeneidad entre sus perfiles de expresión. Esto a menudo es causado por cambios epigenéticos subyacentes . [31] Se han detectado variaciones en las firmas de expresión en diferentes regiones de muestras de tumores dentro de un individuo. Los investigadores han demostrado que las mutaciones que afectan convergentes H3K36 metiltransferasa SETD2 y la histona H3K4 desmetilasa KDM5C secciones surgió en tumorales espacialmente separada. De manera similar, MTOR , un gen que codifica una quinasa reguladora celular , ha demostrado ser constitutivamente activo, lo que aumenta la fosforilación de S6 . Esta fosforilación activa puede servir como biomarcador en el carcinoma de células claras. [30]
La heterogeneidad mecanoquímica es un sello distintivo de las células eucariotas vivas. Tiene un impacto en la regulación de genes epigenéticos . Los procesos mecanoquímicos dinámicos heterogéneos regulan las interrelaciones dentro del grupo de superficies celulares a través de la adhesión . [35] El desarrollo y la propagación del tumor se acompaña de un cambio en la dinámica caótica heterogénea del proceso de interacción mecanoquímica en las células del grupo, incluidas las células dentro del tumor, y es jerárquico para el anfitrión de pacientes con cáncer. [36] Los fenómenos biológicos de heterogeneidad mecanoquímica pueden usarse para el diagnóstico diferencial del cáncer gástrico contra pacientes con inflamación de la mucosa gástrica [37] y para aumentar la actividad antimetastásica de las células dendríticas basadas en vacunas cuando se usan micropartículas mecánicamente heterogeneizadas de células tumorales para su carga. [38] También existe un posible enfoque metódico basado en las técnicas de diagnóstico y terapia de imágenes de ultrasonido simultáneas, con respecto al efecto mecanoquímico en conglomerados de nanoburbujas con fármacos en el tumor.
Microambiente tumoral
La heterogeneidad entre las células tumorales puede aumentar aún más debido a la heterogeneidad en el microambiente del tumor . Las diferencias regionales en el tumor ( por ejemplo, la disponibilidad de oxígeno) imponen diferentes presiones selectivas sobre las células tumorales, lo que conduce a un espectro más amplio de subclones dominantes en diferentes regiones espaciales del tumor. La influencia del microambiente en la dominancia clonal es también una razón probable de la heterogeneidad entre los tumores primarios y metastásicos observada en muchos pacientes, así como la heterogeneidad inter tumoral observada entre pacientes con el mismo tipo de tumor. [39]
Implicaciones y desafíos
Resistencia al tratamiento
Los tumores heterogéneos pueden presentar diferentes sensibilidades a los fármacos citotóxicos entre diferentes poblaciones clonales. Esto se atribuye a interacciones clonales que pueden inhibir o alterar la eficacia terapéutica, lo que plantea un desafío para terapias exitosas en tumores heterogéneos (y sus metástasis heterogéneas). [1]
La administración de fármacos en tumores heterogéneos rara vez mata todas las células tumorales. La población tumoral heterogénea inicial puede producir un cuello de botella , de modo que sobrevivirán pocas células resistentes a los fármacos (si las hay). Esto permite que las poblaciones de tumores resistentes se repliquen y desarrollen un nuevo tumor a través del mecanismo de evolución ramificada (ver más arriba). El tumor repoblado resultante es heterogéneo y resistente al tratamiento farmacológico inicial utilizado. El tumor repoblado también puede regresar de una manera más agresiva.
La administración de fármacos citotóxicos a menudo da como resultado una reducción inicial del tumor. Esto representa la destrucción de poblaciones subclonales no resistentes iniciales dentro de un tumor heterogéneo, dejando solo clones resistentes. Estos clones resistentes ahora contienen una ventaja selectiva y pueden replicarse para repoblar el tumor. La replicación probablemente ocurrirá a través de la evolución ramificada, lo que contribuirá a la heterogeneidad del tumor. El tumor repoblado puede parecer más agresivo. Esto se atribuye a la ventaja selectiva de las células tumorales resistentes a los fármacos.
Descubrimiento de biomarcadores
Debido a las diferencias genéticas dentro y entre los tumores, es posible que los biomarcadores que pueden predecir la respuesta al tratamiento o el pronóstico no sean de aplicación generalizada. Sin embargo, se ha sugerido que el nivel de heterogeneidad en sí mismo puede usarse como un biomarcador, ya que es más probable que los tumores más heterogéneos contengan subclones resistentes al tratamiento. [31] Todavía se están realizando más investigaciones sobre el desarrollo de biomarcadores que expliquen la heterogeneidad.
Sistemas modelo
Los sistemas de modelos actuales generalmente carecen de la heterogeneidad que se observa en los cánceres humanos. [40] Para estudiar con precisión la heterogeneidad tumoral, debemos desarrollar modelos preclínicos más precisos. Uno de estos modelos, el xenoinjerto de tumor derivado del paciente , ha demostrado una excelente utilidad para preservar la heterogeneidad del tumor al tiempo que permite un estudio detallado de los impulsores de la aptitud clonal. [41] Sin embargo, incluso este modelo no puede capturar toda la complejidad del cáncer.
Estrategias actuales
Si bien el problema de identificar, caracterizar y tratar la heterogeneidad tumoral aún se encuentra en investigación activa, se han propuesto algunas estrategias efectivas, que incluyen soluciones tanto experimentales como computacionales.
Experimental
- Enfoque enfocado: analizar un locus genético específico o un conjunto de loci. Esto puede ocurrir mediante la detección de desequilibrios alélicos (el ADN tumoral se compara con el ADN de la línea germinal), la amplificación de regiones cromosómicas ( FISH ) y / o la secuenciación de genes específicos. Este método se utiliza para rastrear la evolución de una mutación específica de interés o para confirmar una mutación que los investigadores pueden sospechar en un tumor. [1]
- Ventaja: permite el análisis de genes específicos ( es decir , genes impulsores, supresores de tumores). El proceso es simple con una interpretación directa de los resultados. La FISH y la inmunofluorescencia permiten centrarse en los subtipos de células tumorales. [1]
- Desventaja: un análisis limitado pasará por alto otras mutaciones importantes y patrones de expansión clonal. Los desequilibrios alélicos pueden ser difíciles de verificar utilizando marcadores de microsatélites, por lo que requieren verificación mediante una técnica independiente ( es decir, FISH). FISH requiere una gran cantidad de células y requiere mucha mano de obra. [1]
- Enfoque de todo el genoma : análisis de todo el genoma en muestras de tumores. Esto se puede hacer mediante cariotipo o hibridación genómica comparativa (CGH) para detectar anomalías cromosómicas. La secuenciación de biopsias de tumores es cada vez más común. [1]
- Ventaja: No se basa en conocimientos previos para identificar variantes. El cariotipo identifica regiones de grandes anomalías cromosómicas. CGH proporciona una cobertura imparcial y permite detectar desequilibrios alélicos a pequeña escala (matrices SNP) . La secuenciación identificará cualquier variante que contribuya a la heterogeneidad del tumor. [1]
- Desventaja: es difícil determinar el impacto funcional de las variantes ( es decir, neutrales o patógenas). Resolución limitada. El cariotipo de células cultivadas puede estar sesgado hacia el crecimiento preferencial de subpoblaciones de células tumorales seleccionadas. Resolución limitada en ambos métodos. [1] El enfoque del genoma completo puede generar grandes cantidades de datos y ser difícil de interpretar.
- Estrategia de muestreo multirregional: generalmente requiere múltiples muestras tumorales posquirúrgicas de regiones separadas de un tumor microdisecado. Es importante evitar la contaminación de células no malignas para garantizar una representación precisa de la expresión génica y la composición genética observada únicamente dentro de las células tumorales. El análisis del ADN tumoral dentro de las regiones espacialmente separadas permite la construcción de un modelo evolutivo tridimensional de heterogeneidad tumoral. [1] El muestreo multirregional se utiliza a menudo en combinación con el enfoque de todo el genoma para establecer este modelo de expansión de heterogeneidad 3D.
- Muestreo longitudinal: a través de la progresión del tumor o la progresión del tratamiento, en algunos casos se ha utilizado la obtención de muestras tumorales en múltiples momentos. Esto se ha sugerido como un método confiable para rastrear la evolución clonal. [34] [42] [43] Sin embargo, esta técnica resulta desafiante en la práctica porque requiere una biopsia invasiva periódica. Una nueva investigación sobre la utilización de ADN tumoral libre de células circulantes en la sangre puede proporcionar una forma no invasiva de identificar biomarcadores a lo largo del tratamiento. [44] El muestreo longitudinal utilizado en combinación con el enfoque de todo el genoma permitirá la identificación de las mutaciones acumuladas en las células tumorales a lo largo del tiempo. Esto, a su vez, puede identificar las mutaciones impulsoras clave (observadas en las muestras iniciales de tumores).
- La terapia adaptativa puede usarse para prevenir un mayor crecimiento tumoral ajustando la dosis del fármaco y el momento de la administración del fármaco en función de la respuesta del tumor. Se supone que esta estrategia evita que las variantes resistentes dominen un tumor. Sin embargo, se requiere más investigación sobre su aplicabilidad. [45]
Secuenciación
- Se puede utilizar la secuenciación de tumores a granel , donde el ADN se extrae de una mezcla de células tumorales y se analiza todo a la vez. La presencia de poblaciones de tumores heterogéneas (subclones) presenta desafíos adicionales como:
- La incapacidad para detectar mutaciones en subclones raros. Dado que estas mutaciones ocurrirán con baja frecuencia en la muestra combinada, pueden ser indistinguibles del ruido de fondo. Sin embargo, se están desarrollando activamente muchas variantes de llamadas que están diseñadas específicamente para datos de cáncer y tienen como objetivo identificar variantes raras presentes en poblaciones subclonales más pequeñas. [46] [47] [48] [49] Estos típicamente utilizan ADN normal emparejado como un medio para distinguir la variación somática verdadera de la variación de la línea germinal y el error de secuenciación de fondo.
- La incapacidad para determinar qué subclones contienen cada mutación. Dado que los datos se agrupan, no está claro qué mutaciones coexisten y de qué poblaciones se originan. Se están desarrollando nuevas herramientas que intentan resolver la estructura clonal utilizando frecuencias alélicas para las mutaciones observadas. [50]
- La secuenciación unicelular es una técnica nueva que es valiosa para evaluar la heterogeneidad tumoral porque puede caracterizar células tumorales individuales. Esto significa que el perfil mutacional completo de múltiples células distintas se puede determinar sin ambigüedad. Si bien con la tecnología actual, es difícil evaluar un número suficientemente grande de células individuales para obtener poder estadístico, los datos de tumores unicelulares tienen múltiples ventajas, que incluyen:
- La capacidad de construir un árbol filogenético que muestre la evolución de las poblaciones tumorales. Usando secuencias de genoma completo o pseudo-secuencias basadas en SNP de células individuales, se puede estimar la evolución de los subclones. Esto permite la identificación de poblaciones que han persistido en el tiempo y puede reducir la lista de mutaciones que potencialmente confieren una ventaja de crecimiento o resistencia al tratamiento en subclones específicos. [51] Los algoritmos para inferir una filogenia tumoral a partir de datos de secuenciación de ADN de una sola célula incluyen SCITE, [52] OncoNEM, [53] SiFit, [54] SiCloneFit, [55] PhISCS, [56] y PhISCS-BnB. [57]
- La secuenciación de secciones se puede realizar en múltiples porciones de un solo tumor sólido, y la variación en las frecuencias de mutación entre las secciones se puede analizar para inferir la estructura clonal. Las ventajas de este enfoque sobre la secuenciación única incluyen más poder estadístico y disponibilidad de información más precisa sobre el posicionamiento espacial de las muestras. Este último se puede utilizar para inferir la frecuencia de clones en secciones y proporcionar información sobre cómo evoluciona un tumor en el espacio. Para inferir los genotipos de los clones y los árboles filogenéticos que modelan la evolución de un tumor en el tiempo, se desarrollaron varios métodos computacionales [58] [59] [60] que incluyen Clomial, [61] cloneHD, [62] PhyloWGS, [63] PyClone, [64 ] Cloe, [65] phyC, [66] Canopy, [67] TargetClone , ddClone, [68] PASTRI, [69] GLClone, [70] TRaIT, [71] WSCUnmix, [72] B-SCITE., [73 ] ThetA, [74] SIFA, [75] Sclust, [76] SeqClone, [77] CALDER, [78] BAMSE, [79] Meltos, [80] SubMARine, [81] RNDCLONE, [82] y Conifer. [83]
Ver también
- Modelos de ratón de metástasis de cáncer de mama
Referencias
- ^ a b c d e f g h i Marusyk, A; Polyak, K (2010). "Heterogeneidad tumoral: causas y consecuencias" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1805 (1): 105-117. doi : 10.1016 / j.bbcan.2009.11.002 . PMC 2814927 . PMID 19931353 .
- ^ Vogelstein, Bert; Papadopoulos, N .; Velculescu, VE; Zhou, S .; Díaz, LA; Kinzler, KW (2013). "Paisajes del genoma del cáncer" . Ciencia . 373 (6127): 1546-1556. Código Bibliográfico : 2013Sci ... 339.1546V . doi : 10.1126 / science.1235122 . PMC 3749880 . PMID 23539594 .
- ^ Heppner, GA (1984). "Heterogeneidad tumoral". Investigación del cáncer . 44 (6): 2259–2265. PMID 6372991 .
- ^ Reiter, Johannes G; Makohon-Moore, Alvin P; Gerold, Jeffrey M; Heyde, Alexander; Attiyeh, Marc A; Kohutek, Zachary A; Tokheim, Collin J; Brown, Alexia; DeBlasio, Rayne; Niyazov, Juliana; Zucker, Amanda; Karchin, Rachel; Kinzler, Kenneth W; Iacobuzio-Donahue, Christine A; Vogelstein, Bert; Nowak, Martin A (2018). "Heterogeneidad mínima del gen conductor funcional entre metástasis no tratadas" . Ciencia . 361 (6406): 1033–1037. doi : 10.1126 / science.aat7171 . PMC 6329287 . PMID 30190408 .
- ^ Campbell, PJ; Pleasance, ED; Stephens, PJ; Dicks, E; Rance, R; Goodhead, yo; Sigue, GA; Verde, AR; Futreal, PA; Stratton, MR (2008). "Estructuras filogenéticas subclonales en cáncer reveladas por secuenciación ultra profunda" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 105 (35): 13081-13086. Código Bibliográfico : 2008PNAS..10513081C . doi : 10.1073 / pnas.0801523105 . PMC 2529122 . PMID 18723673 .
- ^ Shipitsin, M; Campbell, LL; Argani, P; Weremowicz, S; Bloushtain-Qimron, N; Yao, J; Nikolskaya, T; Serebryiskaya, T; Beroukhim, R; Hu, M; Halushka, MK; Sukumar, S; Parker, LM; Anderson, KS; Harris, LN; Garber, JE; Richardson, AL; Schnitt, SJ; Nikolsky, Y; Gelman, RS; Polyak, K (2007). "Definición molecular de la heterogeneidad del tumor de mama". Célula cancerosa . 11 (3): 259-273. doi : 10.1016 / j.ccr.2007.01.013 . PMID 17349583 .
- ^ MacIntosh, CA; Stower, M; Reid, N; Maitland, Nueva Jersey (1998). "La microdisección precisa de cánceres de próstata humanos revela heterogeneidad genotípica". Investigación del cáncer . 58 (1): 23-28. PMID 9426051 .
- ^ Alvarado, C; Beitel, LK; Sircar, K; Aprikian, A; Trifiro, M; Gottlieb, B (2005). "Mosaicismo somático y cáncer: un examen microgenético sobre el papel del gen del receptor de andrógenos en el cáncer de próstata" . Investigación del cáncer . 65 (18): 8514–8518. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0399 . PMID 16166332 .
- ^ Konishi, N; Hiasa, Y; Matsuda, H; Tao, M; Tsuzuki, T; Hayashi, yo; Kitahori, Y; Shiraishi, T; Yatani, R; Shimazaki, J (1995). "Heterogeneidad celular intratumoral y alteraciones en el oncogén ras y el gen supresor de tumores p53 en el carcinoma de próstata humano" . La Revista Estadounidense de Patología . 147 (4): 1112-1122. PMC 1871010 . PMID 7573356 .
- ^ González-García, yo; Solé, RV; Costa, J (2002). "Dinámica de metapoblaciones y heterogeneidad espacial en cáncer" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 99 (20): 13085-13089. Código Bibliográfico : 2002PNAS ... 9913085G . doi : 10.1073 / pnas.202139299 . PMC 130590 . PMID 12351679 .
- ^ Samowitz, WS; Slattery, ML (1999). "Reproducibilidad regional de la inestabilidad de microsatélites en cáncer colorrectal esporádico". Genes, cromosomas y cáncer . 26 (2): 106-114. doi : 10.1002 / (SICI) 1098-2264 (199910) 26: 2 <106 :: AID-GCC2> 3.0.CO; 2-F . PMID 10469448 .
- ^ Giaretti, W; Mónaco, R; Pujic, N; Rapallo, A; Nigro, S; Geido, E (1996). "Heterogeneidad intratumoral de mutaciones de K-ras2 en adenocarcinomas colorrectales: asociación con grado de aneuploidía del ADN" . La Revista Estadounidense de Patología . 149 (1): 237–245. PMC 1865212 . PMID 8686748 .
- ^ Heppner, GH (1984). "Heterogeneidad tumoral". Investigación del cáncer . 44 (6): 2259–2265. PMID 6372991 .
- ^ Maley, CC; Galipeau, PC; Finley, JC; Wongsurawat, VJ; Li, X; Sánchez, CA; Paulson, TG; Blount, PL; Risques, RA; Rabinovitch, PS; Reid, BJ (2006). "La diversidad clonal genética predice la progresión al adenocarcinoma de esófago". Genética de la naturaleza . 38 (4): 468–473. doi : 10.1038 / ng1768 . PMID 16565718 .
- ^ Califano, J; Van Der Riet, P; Westra, W; Nawroz, H; Clayman, G; Piantadosi, S; Corio, R; Lee, D; Greenberg, B; Koch, W; Sidransky, D (1996). "Modelo de progresión genética para el cáncer de cabeza y cuello: implicaciones para la cancerización de campo". Investigación del cáncer . 56 (11): 2488–2492. PMID 8653682 .
- ^ Sauter, G; Moch, H; Gasser, TC; Mihatsch, MJ; Waldman, FM (1995). "Heterogeneidad del cromosoma 17 y el número de copias del gen erbB-2 en el cáncer de vejiga primario y metastásico" . Citometría . 21 (1): 40–46. doi : 10.1002 / cyto.990210109 . PMID 8529469 .
- ^ Fujii, H; Yoshida, M; Gong, ZX; Matsumoto, T; Hamano, Y; Fukunaga, M; Hruban, RH; Gabrielson, E; Shirai, T (2000). "Heterogeneidad genética frecuente en la evolución clonal del carcinosarcoma ginecológico y su influencia en la diversidad fenotípica". Investigación del cáncer . 60 (1): 114-120. PMID 10646862 .
- ^ Horvai, AE; Devries, S; Roy, R; O'Donnell, RJ; Waldman, F (2009). "Similitud en las alteraciones genéticas entre componentes emparejados bien diferenciados y desdiferenciados del liposarcoma desdiferenciado" . Patología moderna . 22 (11): 1477–1488. doi : 10.1038 / modpathol.2009.119 . PMID 19734852 .
- ^ Pantou, D; Rizou, H; Tsarouha, H; Pouli, A; Papanastasiou, K; Stamatellou, M; Trangas, T; Pandis, N; Bardi, G (2005). "Manifestaciones citogenéticas de la heterogeneidad del mieloma múltiple". Genes, cromosomas y cáncer . 42 (1): 44–57. doi : 10.1002 / gcc.20114 . PMID 15495197 .
- ^ a b Shackleton, M; Quintana, E; Fearon, ER; Morrison, SJ (2009). "Heterogeneidad en el cáncer: células madre cancerosas versus evolución clonal". Celular . 138 (5): 822–829. doi : 10.1016 / j.cell.2009.08.017 . PMID 19737509 .
- ^ Lapidot, T; Sirard, C; Vormoor, J; Murdoch, B; Hoang, T; Cáceres-Cortes, J; Minden, M; Paterson, B; Caligiuri, MA; Dick, JE (1994). "Una célula que inicia la leucemia mieloide aguda humana después del trasplante en ratones SCID". Naturaleza . 367 (6464): 645–648. Código Bibliográfico : 1994Natur.367..645L . doi : 10.1038 / 367645a0 . PMID 7509044 .
- ^ Wang, JC; Lapidot, T; Cashman, JD; Doedens, M; Addy, L; Sutherland, DR; Nayar, R; Laraya, P; Minden, M; Keating, A; Aleros, AC; Aleros, CJ; Dick, JE (1998). "Injerto de alto nivel de ratones NOD / SCID por células hematopoyéticas primitivas normales y leucémicas de pacientes con leucemia mieloide crónica en fase crónica" . Sangre . 91 (7): 2406–2414. doi : 10.1182 / sangre.V91.7.2406 . PMID 9516140 .
- ^ Singh, SK; Hawkins, C; Clarke, ID; Squire, JA; Bayani, J; Hide, T; Henkelman, RM; Cusimano, MD; Dirks, PB (2004). "Identificación de células iniciadoras de tumores cerebrales humanos". Naturaleza . 432 (7015): 396–401. Código Bibliográfico : 2004Natur.432..396S . doi : 10.1038 / nature03128 . PMID 15549107 .
- ^ Al-Hajj, M; Wicha, MS; Benito-Hernández, A; Morrison, SJ; Clarke, MF (2003). "Identificación prospectiva de células de cáncer de mama tumorigénicas" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 100 (7): 3983–3988. Código Bibliográfico : 2003PNAS..100.3983A . doi : 10.1073 / pnas.0530291100 . PMC 153034 . PMID 12629218 .
- ^ Maitland, Nueva Jersey; Collins, AT (2008). "Células madre del cáncer de próstata: un nuevo objetivo para la terapia". Revista de Oncología Clínica . 26 (17): 2862–2870. doi : 10.1200 / JCO.2007.15.1472 . PMID 18539965 .
- ^ Meacham, CE; Morrison, SJ (2013). "Heterogeneidad tumoral y plasticidad de las células cancerosas" . Naturaleza . 501 (7467): 328–337. Código Bibliográfico : 2013Natur.501..328M . doi : 10.1038 / nature12624 . PMC 4521623 . PMID 24048065 .
- ^ Nowell, PC (1976). "La evolución clonal de poblaciones de células tumorales". Ciencia . 194 (4260): 23-28. Código Bibliográfico : 1976Sci ... 194 ... 23N . doi : 10.1126 / science.959840 . PMID 959840 .
- ^ a b c Swanton, C (2012). "Heterogeneidad intratumoral: Evolución a través del espacio y el tiempo" . Investigación del cáncer . 72 (19): 4875–4882. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-2217 . PMC 3712191 . PMID 23002210 .
- ^ Merlo, LMF; Pimienta, JW; Reid, BJ; Maley, CC (2006). "El cáncer como proceso evolutivo y ecológico". Nature Reviews Cancer . 6 (12): 924–935. doi : 10.1038 / nrc2013 . PMID 17109012 .
- ^ a b c Gerlinger, M; Rowan, AJ; Horswell, S; Larkin, J; Endesfelder, D; Gronroos, E; Martínez, P; Matthews, N; Stewart, A; Tarpey, P; Varela, yo; Phillimore, B; Begum, S; McDonald, NQ; Mayordomo, A; Jones, D; Raine, K; Latimer, C; Santos, CR; Nohadani, M; Eklund, AC; Spencer-Dene, B; Clark, G; Pickering, L; Sello, G; Gore, M; Szallasi, Z; Hacia abajo, J; Futreal, PA; Swanton, C (2012). "Heterogeneidad intratumoral y evolución ramificada revelada por secuenciación multirregional" . Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 366 (10): 883–892. doi : 10.1056 / NEJMoa1113205 . PMC 4878653 . PMID 22397650 .
- ^ a b c Marusyk, A; Almendro, V; Polyak, K (2012). "Heterogeneidad intratumoral: ¿un espejo para el cáncer?". Nature Reviews Cancer . 12 (5): 323–334. doi : 10.1038 / nrc3261 . PMID 22513401 .
- ^ Burrell, RA; McGranahan, N; Bartek, J; Swanton, C (2013). "Las causas y consecuencias de la heterogeneidad genética en la evolución del cáncer". Naturaleza . 501 (7467): 338–345. Código Bibliográfico : 2013Natur.501..338B . doi : 10.1038 / nature12625 . PMID 24048066 .
- ^ Johnson, BE; Mazor, T; Hong, C; Barnes, M; Aihara, K; McLean, CY; Fouse, SD; Yamamoto, S; Ueda, H; Tatsuno, K; Asthana, S; Jalbert, LE; Nelson, SJ; Bollen, AW; Gustafson, WC; Charron, E; Weiss, WA; Smirnov, IV; Song, JS; Olshen, AB; Cha, S; Zhao, Y; Moore, RA; Mungall, AJ; Jones, SJ; Hirst, M; Marra, MA; Saito, N; Aburatani, H; Mukasa, A (2014). "El análisis mutacional revela el origen y la evolución impulsada por la terapia del glioma recurrente" . Ciencia . 343 (6167): 189-193. Código Bibliográfico : 2014Sci ... 343..189J . doi : 10.1126 / science.1239947 . PMC 3998672 . PMID 24336570 .
- ^ a b Ding, L; Ley, TJ; Larson, DE; Miller, CA; Koboldt, DC; Welch, JS; Ritchey, JK; Young, MA; Lamprecht, T; McLellan, MD; McMichael, JF; Wallis, JW; Lu, C; Shen, D; Harris, CC; Dooling, DJ; Fulton, RS; Fulton, LL; Chen, K; Schmidt, H; Kalicki-Veizer, J; Magrini, VJ; Cook, L; McGrath, SD; Vickery, TL; Wendl, MC; Heath, S; Watson, MA; Enlace, DC; Tomasson, MH (2012). "Evolución clonal en la leucemia mieloide aguda recidivante revelada por secuenciación del genoma completo" . Naturaleza . 481 (7382): 506–510. Código Bibliográfico : 2012Natur.481..506D . doi : 10.1038 / nature10738 . PMC 3267864 . PMID 22237025 .
- ^ GMEdelman (1989). "Topobiología". J. Scientific American . 260 (5): 76–88. doi : 10.1038 / scientificamerican0589-76 . PMID 2717916 .
- ^ VE Orel; NN Dzyatkovskaya; MI Danko; AV Romanov; YI Mel'nik; YA Grinevich; SV Martynenko (2004). "Caos espacial y de mecanoemisión de células tumorales deformadas mecánicamente" . Revista de Mecánica en Medicina y Biología . 4 (1): 31–45. doi : 10.1142 / s0219519404000886 .
- ^ VE Orel; AV Romanov; NN Dzyatkovskaya; Yu.I. Mel'nik (2002). "El dispositivo y el algoritmo para la estimación del caos del mecanismo en sangre de pacientes con cáncer gástrico" . J. Ingeniería médica y física . 24 (5): 365–371. doi : 10.1016 / s1350-4533 (02) 00022-x . PMID 12052364 .
- ^ N. Khranovskaya; V. Orel; Y. Grinevich; O. Alekseenko; A. Romanov; O. Skachkova; N.Dzyatkovskaya; A. Burlaka; S. Lukin (2012). "La heterogeneización mecánica de las células del carcinoma de pulmón de Lewis puede mejorar el efecto antimetastásico de las células dendríticas". Revista de Mecánica en Medicina y Biología . 3 (12): 22. doi : 10.1142 / S0219519411004757 .
- ^ Junttila, MR; De Sauvage, FJ (2013). "Influencia de la heterogeneidad del microambiente tumoral en la respuesta terapéutica". Naturaleza . 501 (7467): 346–354. Código bibliográfico : 2013Natur.501..346J . doi : 10.1038 / nature12626 . PMID 24048067 .
- ^ Auman, James Todd; McLeod, Howard L. (1 de enero de 2010). "Las líneas celulares de cáncer colorrectal carecen de la heterogeneidad molecular de los tumores colorrectales clínicos". Cáncer colorrectal clínico . 9 (1): 40–47. doi : 10.3816 / ccc.2010.n.005 . PMID 20100687 .
- ^ Cassidy, John W .; Caldas, Carlos; Bruna, Alejandra (1 de agosto de 2015). "Mantener la heterogeneidad tumoral en xenoinjertos de tumores derivados del paciente" . Investigación del cáncer . 75 (15): 2963–2968. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-15-0727 . ISSN 0008-5472 . PMC 4539570 . PMID 26180079 .
- ^ Bai H, Harmancı AS, Erson-Omay AZ, Li J, Coșkun S, Simon M, et al. (Noviembre de 2015). "Caracterización genómica integrada de progresión maligna de glioma mutante IDH1" . Genética de la naturaleza . 48 (1): 59–66. doi : 10.1038 / ng.3457 . PMC 4829945 . PMID 26618343 .
- ^ Bedard, PL; Hansen, AR; Ratain, MJ; Siu, LL (2013). "Heterogeneidad tumoral en la clínica" . Naturaleza . 501 (7467): 355–364. Código Bib : 2013Natur.501..355B . doi : 10.1038 / nature12627 . PMC 5224525 . PMID 24048068 .
- ^ Dawson, SJ ; Tsui, DW; Murtaza, M; Biggs, H; Rueda, OM; Chin, SF; Dunning, MJ; Gale, D; Forshew, T; Mahler-Araujo, B; Rajan, S; Humphray, S; Becq, J; Halsall, D; Wallis, M; Bentley, D; Caldas, C; Rosenfeld, N (2013). "Análisis del ADN tumoral circulante para controlar el cáncer de mama metastásico". Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 368 (13): 1199–1209. doi : 10.1056 / NEJMoa1213261 . PMID 23484797 .
- ^ Gatenby, RA; Silva, AS; Gillies, RJ; Frieden, BR (2009). "Terapia adaptativa" . Investigación del cáncer . 69 (11): 4894–4903. doi : 10.1158 / 0008-5472.CAN-08-3658 . PMC 3728826 . PMID 19487300 .
- ^ Cibulskis, K; Lawrence, MS; Carter, SL; Sivachenko, A; Jaffe, D; Sougnez, C; Gabriel, S; Meyerson, M; Lander, ES; Getz, G (2013). "Detección sensible de mutaciones puntuales somáticas en muestras de cáncer impuras y heterogéneas" . Biotecnología de la naturaleza . 31 (3): 213–219. doi : 10.1038 / nbt.2514 . PMC 3833702 . PMID 23396013 .
- ^ Koboldt, DC; Zhang, Q; Larson, DE; Shen, D; McLellan, MD; Lin, L; Miller, CA; Mardis, ER; Ding, L; Wilson, RK (2012). "Var Scan 2: mutación somática y descubrimiento de alteración del número de copias en cáncer por secuenciación del exoma" . Investigación del genoma . 22 (3): 568–576. doi : 10.1101 / gr.129684.111 . PMC 3290792 . PMID 22300766 .
- ^ Saunders, CT; Wong, WS; Swamy, S; Becq, J; Murray, LJ; Cheetham, RK (2012). "Strelka: llamada de variante pequeña somática precisa de pares secuenciados de muestras normales de tumor" . Bioinformática . 28 (14): 1811–1817. doi : 10.1093 / bioinformatics / bts271 . PMID 22581179 .
- ^ Carter, SL; Cibulskis, K; Helman, E; McKenna, A; Shen, H; Zack, T; Laird, PW; Onofrio, RC; Winckler, W; Weir, BA; Beroukhim, R; Pellman, D; Levine, DA; Lander, ES; Meyerson, M; Getz, G (2012). "Cuantificación absoluta de alteraciones del ADN somático en cáncer humano" (PDF) . Biotecnología de la naturaleza . 30 (5): 413–421. doi : 10.1038 / nbt.2203 . PMC 4383288 . PMID 22544022 .
- ^ Shah, SP; Roth, A; Goya, R; Oloumi, A; Ja, G; Zhao, Y; Turashvili, G; Ding, J; Tse, K; Haffari, G; Bashashati, A; Prentice, LM; Khattra, J; Burleigh, A; Yap, D; Bernard, V; McPherson, A; Shumansky, K; Crisan, A; Giuliany, R; Heravi-Moussavi, A; Rosner, J; Establecido; Birol, yo; Varhol, R; Tam, A; Dhalla, N; Zeng, T; Ma, K; Chan, SK (2012). "El espectro de evolución clonal y mutacional de los cánceres de mama primarios triple negativos" . Naturaleza . 486 (7403): 395–399. Código Bibliográfico : 2012Natur.486..395S . doi : 10.1038 / nature10933 . PMC 3863681 . PMID 22495314 .
- ^ Navin, N; Kendall, J; Troge, J; Andrews, P; Rodgers, L; McIndoo, J; Cook, K; Stepansky, A; Levy, D; Esposito, D; Muthuswamy, L; Krasnitz, A; McCombie, WR; Hicks, J; Wigler, M (2011). "Evolución del tumor inferida por secuenciación unicelular" . Naturaleza . 472 (7341): 90–94. Código Bib : 2011Natur.472 ... 90N . doi : 10.1038 / nature09807 . PMC 4504184 . PMID 21399628 .
- ^ Jahn, Katharina (2016). "Inferencia de árbol para datos unicelulares" . Biología del genoma . 17 : 86. doi : 10.1186 / s13059-016-0936-x . PMC 4858868 . PMID 27149953 .
- ^ Ross, Edith (2016). "OncoNEM: inferir la evolución del tumor a partir de datos de secuenciación unicelular" . Biología del genoma . 17 : 69. doi : 10.1186 / s13059-016-0929-9 . PMC 4832472 . PMID 27083415 .
- ^ Zafar, Hamim (2017). "SiFit: inferir árboles tumorales a partir de datos de secuenciación unicelular en modelos de sitios finitos" . Biología del genoma . 18 (1): 178. doi : 10.1186 / s13059-017-1311-2 . PMC 5606061 . PMID 28927434 .
- ^ Zafar, Hamim (2019). "SiCloneFit: inferencia bayesiana de estructura de población, genotipo y filogenia de clones tumorales de datos de secuenciación del genoma de una sola célula" . Investigación del genoma . 29 (11): 1847–1859. doi : 10.1101 / gr.243121.118 . PMC 6836738 . PMID 31628257 .
- ^ Malikic, Salem; Rashidi Mehrabadi, Farid (2019). "PhISCS: un enfoque combinatorio para la reconstrucción de la filogenia tumoral subperfecta mediante el uso integrador de datos de secuenciación masiva y de una sola célula" . Investigación del genoma . 29 (11): 1860–1877. doi : 10.1101 / gr.234435.118 . PMID 31628256 .
- ^ Sadeqi Azer, Erfan; Rashidi Mehrabadi, Farid (2020). "PhISCS-BnB: un algoritmo de enlace y rama rápida para el problema de reconstrucción de filogenia tumoral perfecta" . Bioinformática . 36 (Suplemento_1): i169 – i176. doi : 10.1093 / bioinformatics / btaa464 . PMID 32657358 .
- ^ Kuipers, Jack (2017). "Avances en la comprensión de la evolución tumoral mediante secuenciación unicelular" . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reseñas sobre el cáncer . 1867 (2): 127-138. doi : 10.1016 / j.bbcan.2017.02.001 . PMC 5813714 . PMID 28193548 .
- ^ Schwartz, Russell (13 de febrero de 2017). "La evolución de la filogenética tumoral: principios y práctica" . Nature Reviews Genética . 18 (4): 213-229. doi : 10.1038 / nrg.2016.170 . PMC 5886015 . PMID 28190876 .
- ^ Farahani, Hossein; de Souza, Camila PE; Billings, Raewyn; Yap, Damian; Shumansky, Karey; Wan, Adrian; Lai, Daniel; Mes-Masson, Anne-Marie; Aparicio, Samuel; P. Shah, Sohrab (18 de octubre de 2017). "Mezclas de líneas celulares in vitro diseñadas y evaluación sólida de métodos computacionales para la descomposición clonal y la dinámica longitudinal en el cáncer" . Informes científicos . 7 (1): 13467. Código Bibliográfico : 2017NatSR ... 713467F . doi : 10.1038 / s41598-017-13338-8 . PMC 5647443 . PMID 29044127 .
- ^ Zare, Habil (2014). "Inferir composición clonal de múltiples secciones de un cáncer de mama" . PLOS Biología Computacional . 10 (7): e1003703. Código Bibliográfico : 2014PLSCB..10E3703Z . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1003703 . PMC 4091710 . PMID 25010360 .
- ^ Fischer, Andrej (2014). "Reconstrucción de alta definición de composición clonal en cáncer" . Informes de celda . 7 (5): 1740-1752. doi : 10.1016 / j.celrep.2014.04.055 . PMC 4062932 . PMID 24882004 .
- ^ Deshwar, Amit (2015). "El seguimiento de la progresión de la leucemia linfocítica crónica por secuenciación del genoma completo revela patrones heterogéneos de evolución clonal" . Biología del genoma . 16 : 35. doi : 10.1186 / s13059-015-0602-8 . PMC 4359439 . PMID 25786235 .
- ^ Roth, Andrew (2014). "PyClone: inferencia estadística de la estructura de la población clonal en cáncer" . Métodos de la naturaleza . 11 (4): 396–398. doi : 10.1038 / nmeth.2883 . PMC 4864026 . PMID 24633410 .
- ^ Marass, Francesco (2015). "Un modelo filogenético de características latentes para la deconvolución clonal". The Annals of Applied Statistics . 10 (4): 2377–2404. arXiv : 1604.01715 . doi : 10.1214 / 16-AOAS986 .
- ^ Matsui, Yusuke (2016). "phyC: agrupación de árboles evolutivos del cáncer" . PLOS Biología Computacional . 13 (5): e1005509. Código bibliográfico : 2017PLSCB..13E5509M . bioRxiv 10.1101 / 069302 . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1005509 . PMC 5432190 . PMID 28459850 .
- ^ Jiang, Yuchao; Qiu, Yu; Minn, Andy J .; Zhang, Nancy R. (29 de agosto de 2016). "Evaluación de la heterogeneidad intratumor y seguimiento de la historia evolutiva clonal longitudinal y espacial por secuenciación de próxima generación" . Actas de la Academia Nacional de Ciencias . 113 (37): E5528–37. doi : 10.1073 / pnas.1522203113 . PMC 5027458 . PMID 27573852 .
- ^ Salehi, Sohrab (2017). "ddClone: inferencia estadística conjunta de poblaciones clonales de datos de secuenciación de tumores de una sola célula y a granel" . Biología del genoma . 18 (1): 44. doi : 10.1186 / s13059-017-1169-3 . PMC 5333399 . PMID 28249593 .
- ^ Satas, Gryte (2017). "Inferencia de filogenia tumoral mediante muestreo de importancia restringida por árboles" . Bioinformática . 33 (14): i152 – i160. doi : 10.1093 / bioinformatics / btx270 . PMC 5870673 . PMID 28882002 .
- ^ Geng, Yu (2017). "Identificación de patrones de heterogeneidad de desequilibrio alélico en variantes de línea germinal para inferir arquitectura clonal". Congreso Internacional de Computación Inteligente . Apuntes de conferencias en Ciencias de la Computación. 10362 : 286-297. doi : 10.1007 / 978-3-319-63312-1_26 . ISBN 978-3-319-63311-4.
- ^ Ramazzotti, Daniele; Graudenzi, Alex; Sano, Luca De; Antoniotti, Marco; Caravagna, Giulio (4 de septiembre de 2017). "Aprendizaje de gráficos mutacionales de la evolución del tumor individual a partir de datos de secuenciación de muestras múltiples". bioRxiv 10.1101 / 132183 .
- ^ Roman, Theodore; Xie, Lu; Schwartz, Russell; Raphael, Benjamin J. (23 de octubre de 2017). "Deconvolución automatizada de mezclas estructuradas a partir de datos genómicos de tumores heterogéneos" . PLOS Biología Computacional . 13 (10): e1005815. arXiv : 1604.02487 . Código bibliográfico : 2017PLSCB..13E5815R . doi : 10.1371 / journal.pcbi.1005815 . PMC 5695636 . PMID 29059177 .
- ^ Malikic, Salem (2017). "Inferencia integrativa de la evolución del tumor subclonal a partir de datos de secuenciación unicelular y masivo". bioRxiv 10.1101 / 234914 .
- ^ Oesper, Layla; Mahmoody, Ahmad; Raphael, Benjamin J. (29 de julio de 2013). "THetA: inferir heterogeneidad intratumoral a partir de datos de secuenciación de ADN de alto rendimiento" . Biología del genoma . 14 (7): R80. doi : 10.1186 / gb-2013-14-7-r80 . ISSN 1474-760X . PMC 4054893 . PMID 23895164 .
- ^ Zeng, por (2018). "Identificación de subclones tumorales basada en filogenia utilizando un modelo de asignación de características bayesianas". arXiv : 1803.06393 [ stat.AP ].
- ^ Cun, Yupeng; Yang, Tsun-Po; Achter, Viktor; Lang, Ulrich; Peifer, Martin (24 de mayo de 2018). "Análisis de número de copias e inferencia de poblaciones subclonales en genomas de cáncer usando Sclust". Protocolos de la naturaleza . 13 (6): 1488-1501. doi : 10.1038 / nprot.2018.033 . ISSN 1754-2189 . PMID 29844525 .
- ^ Wang, Xiaodong; Ogundijo, Oyetunji E. (1 de diciembre de 2019). "SeqClone: inferencia secuencial basada en Monte Carlo de subclones tumorales" . BMC Bioinformática . 20 (1): 6. doi : 10.1186 / s12859-018-2562-y . ISSN 1471-2105 . PMC 6320595 . PMID 30611189 .
- ^ Rafael, Benjamin J .; Satas, Gryte; Myers, Matthew A. (22 de enero de 2019). "Inferir la evolución del tumor a partir de muestras longitudinales" . bioRxiv : 526814. doi : 10.1101 / 526814 .
- ^ Toosi, Hosein; Moeini, Ali; Hajirasouliha, Iman (6 de junio de 2019). "BAMSE: selección del modelo bayesiano para la inferencia de filogenia tumoral entre múltiples muestras" . BMC Bioinformática . 20 (11): 282. doi : 10.1186 / s12859-019-2824-3 . ISSN 1471-2105 . PMC 6551234 . PMID 31167637 .
- ^ Ricketts, Camir; Seidman, Daniel; Popic, Victoria; Hormozdiari, Fereydoun; Batzoglou, Serafim; Hajirasouliha, Iman (4 de octubre de 2019). "Meltos: reconstrucción de filogenia tumoral de muestras múltiples para variantes estructurales". Bioinformática . 36 (4): 1082–1090. doi : 10.1093 / bioinformatics / btz737 . PMID 31584621 .
- ^ Sundermann, Linda. "Reconstrucción de historias evolutivas de tumores y árboles de clonación en tiempo polinómico con SubMARine" (PDF) . bioRxiv . Consultado el 22 de junio de 2020 .
- ^ Zhou, Tianjian. "RNDCLONE: RECONSTRUCCIÓN DEL SUBCLÓN DE TUMOR BASADA EN LA INTEGRACIÓN DE LOS DATOS DE LA SECUENCIA DE ARN Y ADN" (PDF) . Consultado el 23 de agosto de 2020 .
- ^ "Conífera: inferencia de árbol clonal para la heterogeneidad tumoral con datos de secuenciación de una sola célula y a granel" . www.researchsquare.com . 1 de marzo de 2021 . Consultado el 11 de marzo de 2021 .