novobiocina
La novobiocina , también conocida como albamicina o catomicina , es un antibiótico aminocumarina producido por el actinomiceto Streptomyces niveus , que recientemente se ha identificado como un sinónimo subjetivo de S. spheroides [1] , miembro del orden Actinobacteria . Otros antibióticos de aminocumarina incluyen clorobiocina y cumermicina A1. [2] La novobiocina se informó por primera vez a mediados de la década de 1950 (entonces llamada estreptonivicina ). [3] [4]
Es activo frente a Staphylococcus epidermidis y puede utilizarse para diferenciarlo de otros Staphylococcus saprophyticus coagulasa negativos , que son resistentes a la novobiocina, en cultivo.
La novobiocina se autorizó para uso clínico con el nombre comercial Albamycin ( Pharmacia And Upjohn ) en la década de 1960. Su eficacia ha sido demostrada en ensayos preclínicos y clínicos . [5] [6] Desde entonces, la forma oral del fármaco se ha retirado del mercado debido a la falta de eficacia. [7] La novobiocina es un agente antiestafilocócico eficaz utilizado en el tratamiento de MRSA . [8]
Se ha examinado la base molecular de la acción de la novobiocina y otros fármacos relacionados, la clorobiocina y la cumermicina A1 . [2] [9] [10] [11] [12] Las aminocumarinas son inhibidores muy potentes de la ADN girasa bacteriana y funcionan dirigiéndose a la subunidad GyrB de la enzima involucrada en la transducción de energía. La novobiocina, así como los demás antibióticos aminocumarínicos , actúan como inhibidores competitivos de la reacción ATPasa catalizada por GyrB. La potencia de la novobiocina es considerablemente más alta que la de las fluoroquinolonas que también se dirigen a la ADN girasa., pero en un sitio diferente de la enzima. La subunidad GyrA está implicada en la actividad de corte y ligadura del ADN.
Se ha demostrado que la novobiocina inhibe débilmente el extremo C de la proteína eucariota Hsp90 (IC50 micromolar alta). La modificación del armazón de novobiocina ha dado lugar a inhibidores de Hsp90 más selectivos. [13] También se ha demostrado que la novobiocina se une y activa el transportador de lipopolisacáridos gramnegativos LptBFGC. [14] [15]
El bolsillo de unión de ATP de la polimerasa theta está bloqueado por la novobiocina, lo que da como resultado una pérdida de la actividad ATPasa. Esto da como resultado la pérdida de la unión de extremos mediada por microhomología como una vía para que las células deficientes en recombinación homóloga eviten los agentes que dañan el ADN. La acción de la novobiocina es singerística con los inhibidores de PARP para reducir el tamaño del tumor en un modelo de ratón. [dieciséis]
