CDC42

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens

El homólogo de la proteína 42 de control de la división celular , también conocida como Cdc42 , es una proteína involucrada en la regulación del ciclo celular . Originalmente se identificó en S. cerevisiae (levadura) como un mediador de la división celular , y ahora se sabe que influye en una variedad de eventos de señalización y procesos celulares en una variedad de organismos, desde levaduras hasta mamíferos.

CDC42
Estructuras disponibles PDB Búsqueda humana UniProt: PDBe RCSB Lista de códigos de identificación de PDB 4YDH, 1A4R, 1AJE, 1AM4, 1AN0, 1CEE, 1CF4, 1DOA, 1E0A, 1EES, 1GRN, 1GZS, 1KI1, 1KZ7, 1KZG, 1NF3, 2ASE, 2DFK, 2KB0, 2NGR, 2ODB, 2QRZ, 2WM9, 2WMN, 2WMO, 3GCG, 3QBV, 3VHL, 4DID, 4ITR, 4JS0, 4YC7, 5FI1
Identificadores
Alias	CDC42 , CDC42Hs, G25K, TKS, ciclo de división celular 42
Identificaciones externas	OMIM : 116952 HomoloGene : 123986 GeneCards : CDC42
Ubicación de genes ( humanos ) Chr. Chromosome 1 (human)[1] Band 1p36.12 Start 22,025,511 bp[1] End 22,101,360 bp[1]
Patrón de expresión de ARN More reference expression data
Ontología de genes Molecular function • Rho GDP-dissociation inhibitor binding • GO:1904264, GO:1904822, GO:0090622, GO:0090302 ubiquitin protein ligase activity • apolipoprotein A-I receptor binding • GTP-dependent protein binding • GO:0006184 GTPase activity • mitogen-activated protein kinase kinase kinase binding • GO:0001948 protein binding • thioesterase binding • protein kinase binding • nucleotide binding • GTP binding • identical protein binding • protein serine/threonine kinase activity • GBD domain binding Cellular component • cytoplasm • cytosol • membrane • cell-cell junction • focal adhesion • microtubule organizing center • spindle midzone • neuron projection • storage vacuole • cytoskeleton • cell projection • myelin sheath • extracellular exosome • filopodium • cell membrane • spindle • apical part of cell • secretory granule • neuronal cell body • cytoplasmic ribonucleoprotein granule • mitotic spindle • leading edge membrane • cell periphery • endoplasmic reticulum membrane • Golgi membrane • midbody • centrosome • cell cortex • Golgi transport complex • protein-containing complex • dendritic spine Biological process • cardiac conduction system development • positive regulation of protein phosphorylation • negative regulation of epidermal growth factor receptor signaling pathway • positive regulation of muscle cell differentiation • nuclear migration • keratinization • positive regulation of JNK cascade • establishment of Golgi localization • actin filament bundle assembly • positive regulation of neuron apoptotic process • vascular endothelial growth factor receptor signaling pathway • hair follicle morphogenesis • Myocardial contractility • regulation of protein stability • neuron fate determination • substantia nigra development • Fc-gamma receptor signaling pathway involved in phagocytosis • actin filament organization • negative regulation of protein-containing complex assembly • epithelial-mesenchymal cell signaling • actin filament branching • negative regulation of gene expression • positive regulation of peptidyl-serine phosphorylation • establishment or maintenance of cell polarity • positive regulation of cell growth • regulation of protein metabolic process • establishment or maintenance of apical/basal cell polarity • regulation of protein kinase activity • regulation of attachment of spindle microtubules to kinetochore • regulation of small GTPase mediated signal transduction • positive regulation of hair follicle cell proliferation • positive regulation of MAPK cascade • regulation of mitotic nuclear division • hair follicle placode formation • positive regulation of intracellular protein transport • cell differentiation • positive regulation of epithelial cell proliferation involved in lung morphogenesis • regulation of protein heterodimerization activity • Golgi organization • positive regulation of synapse structural plasticity • multicellular organism growth • epidermis morphogenesis • nucleus localization • epithelial cell-cell adhesion • sprouting angiogenesis • nervous system development • macrophage differentiation • dendritic cell migration • positive regulation of cytokinesis • positive regulation of DNA replication • Wnt signaling pathway, planar cell polarity pathway • keratinocyte development • regulation of protein catabolic process • canonical Wnt signaling pathway • adherens junction organization • organelle transport along microtubule • actin cytoskeleton organization • regulation of filopodium assembly • endocytosis • ephrin receptor signaling pathway • filopodium assembly • T cell costimulation • blood coagulation • positive regulation of phosphatidylinositol 3-kinase activity • cellular protein localization • positive regulation of substrate adhesion-dependent cell spreading • positive regulation of gene expression • positive regulation of pseudopodium assembly • submandibular salivary gland formation • viral RNA genome replication • small GTPase mediated signal transduction • protein ubiquitination • GO:0048554 positive regulation of catalytic activity • protein phosphorylation • phagocytosis, engulfment • integrin-mediated signaling pathway • Rho protein signal transduction • regulation of cell shape • regulation of lamellipodium assembly • positive regulation of lamellipodium assembly • cell projection assembly • Cdc42 protein signal transduction • regulation of actin cytoskeleton organization • cell junction assembly • interleukin-12-mediated signaling pathway • neuropilin signaling pathway • establishment of epithelial cell apical/basal polarity • positive regulation of filopodium assembly • regulation of stress fiber assembly • positive regulation of stress fiber assembly • dendritic spine morphogenesis • modification of synaptic structure • positive regulation of actin cytoskeleton reorganization Sources:Amigo / QuickGO
Ortólogos
Especies	Humano	Ratón
Entrez	998	n / A
Ensembl	ENSG00000070831	n / A
UniProt	P60953	n / A
RefSeq (ARNm)	NM_044472 NM_001039802 NM_001791	n / A
RefSeq (proteína)	NP_001034891 NP_001782 NP_426359	n / A
Ubicación (UCSC)	Crónicas 1: 22.03 - 22.1 Mb	n / A
Búsqueda en PubMed	[2]	n / A
Wikidata
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Función

La Cdc42 humana es una pequeña GTPasa de la familia Rho , que regula las vías de señalización que controlan diversas funciones celulares, incluida la morfología celular , la migración celular , la endocitosis y la progresión del ciclo celular. ^[3] Rho GTPasas son fundamentales para el ensamblaje y reordenamiento citoesquelético dinámico de actina que son la base de la adhesión y migración célula-célula. El Cdc42 activado se activa provocando cambios conformacionales ^[4] en las quinasas PAK1 y PAK2 activadas por p21 , que a su vez inician la reorganización de la actina y regulan la adhesión, migración e invasión celular. ^[5]

Estructura

Cdc42 es un homodímero con cadenas A y B. ^[6] Su longitud total es de 191 aminoácidos y su peso teórico es de 21,33 KDa. ^[6] Sus dominios de secuencia incluyen un P-loop que contiene nucleósido trifosfato hidrolasa y un pequeño dominio de proteína de unión a GTP. ^[6]

Cdc42 alterna entre un estado activo vinculado a GTP y un estado inactivo vinculado a GDP. Este proceso está regulado por factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) que promueven el intercambio de GDP unido por GTP libre, proteínas activadoras de GTPasa (GAP) que aumentan la actividad de hidrólisis de GTP e inhibidores de la disociación de GDP que inhiben la disociación del nucleótido de la GTPasa. ^[7]

Papel en el cáncer

Recientemente, se ha demostrado que Cdc42 ayuda activamente en la progresión del cáncer. Varios estudios han establecido la base para esto y han formulado hipótesis sobre los mecanismos subyacentes.

Cdc42 se sobreexpresa en cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma colorrectal, melanoma, cáncer de mama y cáncer testicular. ^[8] Los niveles elevados de la proteína se han correlacionado con una supervivencia negativa del paciente. También se ha demostrado que Cdc42 es necesario tanto para la progresión de la fase G1-S como para la mitosis, y también modula los factores de transcripción SRF, STAT3 y NFkB. ^[8] Se ha planteado la hipótesis de que dirigirse a Cdc42 junto con quimioterapia puede ser una estrategia eficaz para el tratamiento del cáncer.

En un estudio que estudió el papel de Cdc42 en el cáncer de cuello uterino, se utilizó inmunohistoquímica para detectar la expresión de Cdc42 en tres tipos de tejidos: tejidos cervicales normales, neoplasia intraepitelial cervical (CIN) I o inferior, CIN II o superior y tejidos de cáncer de cuello uterino. ^{[9] La} expresión de Cdc42 se incrementó gradualmente mostrando una diferencia significativa y fue significativamente mayor en las células HeLa que en las células normales. La capacidad de migración de las células HeLa transfectadas con Cdc42 fue mayor que la de las células no transfectadas. ^[9] Se propuso que la sobreexpresión de Cdc42 puede promover filopodiaformación en células HeLa. La sobreexpresión de Cdc42 mejoró significativamente la capacidad de las células de cáncer de cuello uterino para migrar, posiblemente debido a la mejora de la formación de pseudópodos . ^[9]

Otro estudio encontró que Cdc42 impulsa el proceso de iniciar un tumor metastásico en un tejido nuevo al promover la expresión de la integrina β1 , un receptor de adhesión que se sabe que está involucrado en la metástasis. ^{[10] Los} niveles de integrina β1 se redujeron en células deficientes en Cdc42. La integrina β1 es importante para la adhesión a la matriz extracelular y también podría ser importante para la adhesión inicial a las células endoteliales. La eliminación de la integrina β1 inhibió la migración de las células cancerosas, mientras que la sobreexpresión de la integrina en células deficientes en Cdc42 restauró la invasión endotelial . ^[10]Cdc42 promovió la expresión de la integrina β1 activando un factor de transcripción llamado SRF. Una forma continuamente activa del factor de transcripción también fue capaz de restaurar la inserción endotelial en las células cancerosas que carecen de Cdc42.

También se han comparado in vivo células cancerosas normales y células cancerosas deficientes en Cdc42. Cuando se inyectaron ambos tipos de células en las venas de la cola del ratón, las células de control se esparcieron más en el endotelio del vaso en cuestión de minutos, lo que sugiere que Cdc42 ayuda en la migración celular. ^[10] Después de seis semanas, las células de control habían generado más metástasis que las células deficientes en Cdc42. Las células cancerosas invasoras envían protuberancias que se extienden hacia abajo entre las células endoteliales vecinas para entrar en contacto con la membrana basal subyacente. Las células cancerosas luego se esparcen en esta matriz extracelular para que las células endoteliales se retraigan y permitan que los invasores se inserten entre ellas. ^[10]En ausencia de Cdc42, las células cancerosas no se extendieron por la membrana basal y las células deficientes en Cdc42 mostraron una adhesión reducida a los cubreobjetos recubiertos de matriz extracelular. ^[10] Cdc42, por lo tanto, promueve la unión de las células cancerosas tanto a las células endoteliales como a la membrana basal subyacente durante la migración transendotelial.

El inhibidor de moléculas pequeñas AZA197 se ha utilizado para inhibir Cdc42 en el tratamiento de cánceres colorrectales mutantes KRAS. ^[11] Hubo evidencia de que la inhibición de Cdc42 por el tratamiento con AZA197 suprime las vías de señalización proliferativas y pro-supervivencia a través de la señalización PAK1-ERK y reduce la migración e invasión de células de cáncer de colon. ^[11] En ratones, el tratamiento sistémico con AZA197 in vivo redujo el crecimiento del tumor primario y prolongó la supervivencia. ^{[11] La} terapia dirigida a las vías de señalización de Rho GTPasa Cdc42 puede ser eficaz para el tratamiento de pacientes con cáncer de colon avanzado que sobreexpresan Cdc42, y en particular aquellos con enfermedad con mutación KRAS.

Interacciones

Se ha demostrado que CDC42 interactúa con:

• ARHGAP1 , ^{[12] [13] [14] [15]}
• ARHGDIA , ^{[16] [17]}
• BAIAP2 , ^{[18] [19] [20]}
• BNIP2 , ^{[14] [21] [22]}
• BNIPL , ^[23]
• CDC42EP2 , ^{[24] [25]}
• CDC42EP3 , ^{[24] [26]}
• ERRFI1 , ^[27]
• GDI1 , ^[28]
• IQGAP1 , ^{[15] [29] [30] [31] [32]}
• IQGAP2 , ^[33]
• ITSN1 , ^{[34] [35]}
• MAP3K10 , ^[12]
• MAP3K11 , ^{[12] [36]}
• PAK1 , ^{[15] [37]}
• PAK2 , ^{[15] [38] [39]}
• PAK4 . ^{[16] [39] [40]}
• PAK7 , ^{[40] [41]}
• PARD6A , ^{[42] [43] [44]}
• PARD6B , ^{[42] [43] [45]}
• Fosfolipasa D1 , ^[46]
• RICS ^{[47] [48] [49]}
• VIAJE10 , ^{[50] [51]}
• WASL , ^{[52] [53]}
• Proteína del síndrome de Wiskott-Aldrich , ^{[51] [54] [55] [56]}

Referencias

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Enlaces externos

• cdc42 + GTP-Binding + Protein en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• Información de CDC42 con enlaces en Cell Migration Gateway
• Ubicación del genoma humano CDC42 y página de detalles del gen CDC42 en UCSC Genome Browser .