El hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) se debe a problemas con el hipotálamo o la glándula pituitaria que afectan el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG). [1] Los trastornos hipotalámicos son el resultado de una deficiencia en la liberación de la hormona liberadora de gonadotrópicos ( GnRH ), mientras que los trastornos de la glándula pituitaria se deben a una deficiencia en la liberación de gonadotropinas de la pituitaria anterior . [1] GnRH es el regulador central en la función reproductiva y el desarrollo sexual a través del eje HPG. La GnRH es liberada por las neuronas GnRH , que son células neuroendocrinas hipotalámicas., en el sistema portal hipofisario que actúa sobre los gonadótrofos en la pituitaria anterior. [1] La liberación de gonadotropinas, LH y FSH , actúan sobre las gónadas para el desarrollo y mantenimiento de una fisiología reproductiva adulta adecuada. La LH actúa sobre las células de Leydig en los testículos masculinos y las células de la teca en las mujeres. La FSH actúa sobre las células de Sertoli en el macho y las células foliculares en la hembra. Combinado, esto provoca la secreción de esteroides sexuales gonadales y el inicio de la foliculogénesis y la espermatogénesis.. La producción de esteroides sexuales forma un circuito de retroalimentación negativa que actúa tanto sobre la hipófisis anterior como sobre el hipotálamo, provocando una secreción pulsátil de GnRH. [1] Las neuronas GnRH carecen de receptores de esteroides sexuales y los mediadores como la kisspeptina estimulan las neuronas GnRH para la secreción pulsátil de GnRH. [2]
Hay dos subtipos de HH, HH congénita (CHH) y HH adquirida (AHH). [3] La CHH se debe a anomalías genéticas que dan como resultado neuronas secretoras de GnRH no funcionales o disfunción de las células gonadotrópicas en la hipófisis anterior. La CHH se divide en 2 subtipos según la condición del sistema olfatorio, HH anósmica ( síndrome de Kallman ) y HH normósmica. [4] La AHH es una forma adquirida de la enfermedad que a menudo ocurre después de la maduración sexual y no está relacionada con defectos genéticos. [3]
CHH es un tipo de HH resultante de la migración anormal de neuronas GnRH durante el desarrollo embrionario. Las neuronas GnRH se derivan de la placa olfativa y migran al sistema nervioso central (SNC) durante el desarrollo embrionario. La migración embrionaria puede verse afectada por varias mutaciones genéticas que incluyen, entre otras, KAL1 , factor de crecimiento de fibroblastos ( FGF8 ), región determinante del sexo Y-Box 10 ( SOX10 ), GNRHR , GNRH1 y KISS1R . [3] El síndrome de Kallmann produce una pérdida del olfato (anosmia) y se asocia con mutaciones de KAL1. El gen KAL1 codifica anosmina-1, una molécula de adhesión extracelular que juega un papel en la migración y adhesión neuronal de GnRH. [3] Los genes KAL1 mutados conducen a una migración neuronal de GnRH enferma, así como a un trastorno de las neuronas olfativas que causan anosmia y neuronas liberadoras de GnRH no funcionales. Las mutaciones de KAL1 son en su mayoría inserción o deleción de nucleótidos que causan cambios de marco en la traducción de anosmina-1 que dan como resultado una proteína defectuosa. [4] La inactivación de mutaciones en los genes que codifican GNRH1 o su receptor provocará la falla del eje HPG y dará lugar a CHH normósmica. [2] La inactivación de mutaciones de KISS1 o KISS1R causa CHH normósmica en humanos [2]Esto se debe a que KISS1 es el mediador del circuito de retroalimentación en el eje HPG que permite que niveles bajos de esteroides sexuales estimulen la secreción de GnRH del hipotálamo. [ cita requerida ]
La CHH es un trastorno genéticamente heterogéneo con casos reportados como ligados al cromosoma X, recesivos y de herencia autosómica.[5] Se ha estimado que la prevalencia es de 1/4000 a 1/10000 en hombres y de 2 a 5 veces menos frecuente en mujeres. Se desconoce la diferencia de prevalencia entre hombres y mujeres, y es probable que no se notifique lo suficiente para las mujeres.[5]