- Aunque el proceso es similar en muchos animales, este artículo se ocupará exclusivamente de la foliculogénesis humana .
En biología , la foliculogénesis es la maduración del folículo ovárico , una capa densamente empaquetada de células somáticas que contiene un ovocito inmaduro . La foliculogénesis describe la progresión de una serie de pequeños folículos primordiales a grandes folículos preovulatorios que ocurre en parte durante el ciclo menstrual .
A diferencia de la espermatogénesis masculina , que puede durar indefinidamente, la foliculogénesis finaliza cuando los folículos restantes en los ovarios son incapaces de responder a las señales hormonales que antes reclutaban algunos folículos para madurar. Este agotamiento en el suministro de folículos señala el comienzo de la menopausia .
Descripción general
La función principal del folículo es el soporte de los ovocitos . De todo el conjunto de folículos con los que nace una mujer, solo el 0,1% de ellos aumentará la ovulación, mientras que el 99,9% se descompondrá (en un proceso llamado atresia folicular ). Desde el nacimiento, los ovarios de la mujer humana contienen varios folículos primordiales inmaduros . Cada uno de estos folículos contiene un ovocito primario igualmente inmaduro . En la pubertad , las nidadas de folículos comienzan la foliculogénesis, entrando en un patrón de crecimiento que termina en la ovulación (el proceso en el que el ovocito abandona el folículo) o en la atresia (muerte de las células de la granulosa del folículo).
Durante el desarrollo folicular, los folículos primordiales experimentan una serie de cambios críticos en el carácter, tanto histológica como hormonalmente. Primero se transforman en folículos primarios y luego en folículos secundarios. Los folículos luego hacen la transición a folículos terciarios o antrales . En esta etapa del desarrollo, se vuelven dependientes de las hormonas, particularmente la FSH, lo que provoca un aumento sustancial en su tasa de crecimiento. El folículo terciario tardío o preovulatorio se rompe y descarga el ovocito (que se ha convertido en un ovocito secundario ), poniendo fin a la foliculogénesis.
Fases de desarrollo
La foliculogénesis es continua, lo que significa que en cualquier momento el ovario contiene folículos en muchas etapas de desarrollo. La mayoría de los folículos mueren y nunca se completan el desarrollo. Algunos se desarrollan completamente para producir un ovocito secundario que se libera por ruptura del folículo en un proceso llamado ovulación .
El folículo en crecimiento pasa por las siguientes etapas distintas que se definen por ciertas características estructurales:
En una perspectiva más amplia, toda la foliculogénesis, desde el folículo primordial hasta el preovulatorio, pertenece a la etapa de ootidogénesis de la ovogénesis .
Etapa | Descripción | Tamaño |
Primordial | Inactivo , pequeño, solo una capa de células de la granulosa planas | Los folículos primordiales tienen aproximadamente 0,03-0,05 mm de diámetro. |
Primario | Células mitóticas, células de la granulosa cuboidea | Casi 0,1 mm de diámetro |
Secundario | Presencia de células de la teca , múltiples capas de células de la granulosa. | El folículo ahora tiene 0,2 mm de diámetro. |
Terciario temprano | El folículo terciario temprano se divide arbitrariamente en cinco clases. Los folículos de clase 1 tienen 0,2 mm de diámetro, la clase 2 aproximadamente 0,4 mm, la clase 3 aproximadamente 0,9 mm, la clase 4 aproximadamente 2 mm y la clase 5 aproximadamente 5 mm. | |
Terciario tardío | Completamente formado antro , no más lejos citodiferenciación, no novela progreso | Los folículos de clase 6 miden aproximadamente 10 mm de diámetro, la clase 7 aproximadamente 16 mm y la clase 8 aproximadamente 20 mm. Es común que los folículos no dominantes crezcan más allá de la clase 5, pero rara vez hay más de un folículo de clase 8. |
Preovulatorio | Fomento del crecimiento en la concentración de estrógenos, todos los demás folículos atrésicos o muertos |
Además, los folículos que han formado un antro se denominan folículos antrales o folículos de Graaf. Las definiciones difieren en cuanto a dónde ocurre este cambio en la etapa dada anteriormente, algunos afirman que ocurre al ingresar a la etapa secundaria , [1] y otros afirman que ocurre al ingresar a la etapa terciaria . [2]
Hasta la fase preovulatoria, el folículo contiene un ovocito primario que está detenido en la profase de la meiosis I . Durante la etapa preovulatoria tardía, el ovocito continúa la meiosis y se convierte en un ovocito secundario, detenido en la metafase II .
Primordial
A las 18-22 semanas posteriores a la concepción, la corteza del ovario femenino ( ovario femenino fetal) contiene su número máximo de folículos (alrededor de 4 a 5 millones en el caso promedio, pero las poblaciones máximas individuales varían de 6 a 7 millones). [3] Estos folículos primordiales contienen ovocitos inmaduros rodeados de células granulosas planas y escamosas (células de soporte) que están segregadas del entorno del ovocito por la lámina basal. Están inactivos, mostrando poca o ninguna actividad biológica . Debido a que los folículos primordiales pueden permanecer inactivos hasta por 50 años en el ser humano, la duración del ciclo ovárico no incluye este tiempo.
El suministro de folículos disminuye levemente antes del nacimiento y a 180.000 en la pubertad para el caso promedio (las poblaciones en la pubertad varían de 25.000 a 1,5 millones). [3] En virtud de la naturaleza "ineficaz" de la foliculogénesis (discutida más adelante), solo 400 de estos folículos llegarán alguna vez a la etapa preovulatoria. En la menopausia , solo quedan 1000 folículos. Parece probable que la menopausia precoz se produzca en mujeres con poblaciones bajas al nacer y que la menopausia tardía se produzca en mujeres con poblaciones altas al nacer, pero todavía no hay evidencia clínica de esto. [3]
El proceso por el cual las células primordiales "despiertan" se conoce como reclutamiento inicial. La investigación ha demostrado que el reclutamiento inicial está mediado por el contrapeso de varias hormonas estimulantes e inhibidoras y factores de crecimiento producidos localmente. [4]
Primario
Durante la activación del folículo ovárico , las células de la granulosa de los folículos primordiales cambian de una estructura plana a una cuboidal, marcando el comienzo del folículo primario . El genoma del ovocito se activa y los genes se transcriben . Se forman vías de señalización paracrinas rudimentarias que son vitales para la comunicación entre el folículo y el ovocito. Tanto el ovocito como el folículo crecen de forma espectacular, aumentando hasta casi 0,1 mm de diámetro.
Los folículos primarios desarrollan receptores para la hormona estimulante del folículo (FSH) en este momento, pero son independientes de las gonadotropinas hasta la etapa antral. Sin embargo, la investigación ha demostrado que la presencia de FSH acelera el crecimiento del folículo in vitro .
Una cápsula de polímero de glicoproteína llamada zona pelúcida se forma alrededor del ovocito, separándolo de las células de la granulosa circundantes. La zona pelúcida, que permanece con el ovocito después de la ovulación, contiene enzimas que catalizan con los espermatozoides para permitir la penetración.
Secundario
Las células de la teca similares al estroma son reclutadas por señales secretadas por ovocitos. Rodean la capa más externa del folículo, la lámina basal , y se someten a una citodiferenciación para convertirse en teca externa y teca interna . Se forma una intrincada red de vasos capilares entre estas dos capas tecales y comienza a circular sangre hacia y desde el folículo.
El folículo secundario tardío está marcado histológica y estructuralmente por un ovocito completamente desarrollado rodeado por una zona pelúcida, aproximadamente nueve capas de células de la granulosa, una lámina basal, una teca interna, una red capilar y una teca externa. El desarrollo del antro también comienza a tener lugar en la etapa de folículo secundario.
Formación del antro
La formación de una cavidad llena de líquido adyacente al ovocito llamada antro designa al folículo como un folículo antral , en contraste con el llamado folículo preantral que todavía carece de antro. Un folículo antral también se llama folículo de Graaf .
Las definiciones difieren en cuanto a la etapa en la que se produce este cambio, algunos designan los folículos en la etapa secundaria como antrales , [1] y otros los designan como preantrales . [2]
Terciario temprano
En el folículo terciario , se ha formado la estructura básica del folículo maduro y no se detectan células nuevas. Las células de la granulosa y teca continúan sufriendo mitotis concomitante con un aumento en el volumen del antro. Los folículos terciarios pueden alcanzar un tamaño tremendo que solo se ve obstaculizado por la disponibilidad de FSH, de la que ahora depende.
Bajo la acción de un gradiente morfogénico secretado por ovocitos, las células de la granulosa del folículo terciario se diferencian en cuatro subtipos distintos: corona radiata , que rodea la zona pelúcida; membrana , interior a la lámina basal; periantral , adyacente al antro y el cúmulo oophorous , que conecta las células de la membrana granulosa de la membrana y la corona radiata. Cada tipo de célula se comporta de manera diferente en respuesta a la FSH.
Las células de la teca interna expresan receptores para la hormona luteinizante ( LH ). La LH induce la producción de andrógenos por las células de la teca, principalmente la androstendiona , que son aromatizadas por las células de la granulosa para producir estrógenos , principalmente estradiol . En consecuencia, los niveles de estrógeno comienzan a aumentar.
Terciario tardío y preovulatorio (la fase folicular del ciclo menstrual)
En este punto, la mayoría del grupo de folículos que comenzó a crecer ha muerto. Este proceso de muerte folicular se conoce como atresia y se caracteriza por la apoptosis radical de todas las células constituyentes y del ovocito. Aunque no se sabe qué causa la atresia, se ha demostrado que la presencia de altas concentraciones de FSH la previene.
Un aumento en la FSH hipofisaria causado por la desintegración del cuerpo lúteo al final de un ciclo menstrual precipita el reclutamiento de cinco a siete folículos de clase 5 para participar en el siguiente ciclo. Estos folículos entran al final del ciclo menstrual anterior y pasan a la fase folicular del siguiente. Los folículos seleccionados, llamados folículos antrales, compiten entre sí por la FSH inductora del crecimiento.
Se debate el patrón de esta aparición de una cohorte de cinco a siete folículos antrales. Existen teorías de reclutamiento continuo de folículos antrales, teorías de un solo episodio de reclutamiento al final de la fase lútea, y más recientemente ha habido evidencia de un modelo de reclutamiento marcado por 2-3 ondas de reclutamiento y desarrollo de folículos durante el ciclo menstrual. (solo uno de los cuales es en realidad una onda ovulatoria). [5]
En respuesta al aumento de FSH, los folículos antrales comienzan a secretar estrógeno e inhibina , que tienen un efecto de retroalimentación negativa sobre la FSH. [6] Los folículos que tienen menos receptores de FSH no podrán desarrollarse más; mostrarán retraso en su tasa de crecimiento y se volverán atrésicos. Eventualmente, solo un folículo será viable. Este folículo restante, llamado folículo dominante , crecerá rápida y dramáticamente (hasta 20 mm de diámetro) para convertirse en el folículo preovulatorio .
Nota: Muchas fuentes tergiversan el ritmo de crecimiento del folículo, y algunas incluso sugieren que solo se necesitan catorce días para que un folículo primordial se convierta en preovulatorio. En realidad, la fase folicular del ciclo menstrual significa el tiempo entre la selección de un folículo terciario y su posterior crecimiento en un folículo preovulatorio. El tiempo real de desarrollo de un folículo varía.
El crecimiento del folículo dominante durante la fase folicular es de aproximadamente 1,5 mm por día (± 0,1 mm), tanto en ciclos naturales como para cualquier folículo dominante que se desarrolle mientras se toma la píldora anticonceptiva oral combinada . [7] Realizar una hiperestimulación ovárica controlada conduce a un mayor reclutamiento de folículos, con un crecimiento de aproximadamente 1,6 mm por día. [7]
Ovulación y cuerpo lúteo
Al final de la fase folicular (o proliferativa) del decimotercer día del ciclo menstrual, la capa del cúmulo oóforo del folículo preovulatorio desarrollará una abertura o estigma y excretará el ovocito con un complemento de células del cúmulo en un proceso llamado ovulación . En los ciclos naturales, la ovulación puede ocurrir en folículos de al menos 14 mm. [8]
Técnicamente, el ovocito sigue siendo un ovocito secundario, suspendido en la metafase II de la meiosis. Se convertirá en un oótido y rápidamente a partir de entonces en un óvulo (a través de la finalización de la meiosis II) solo después de la fertilización. El ovocito ahora viajará por una de las trompas de Falopio para finalmente descargarse a través de la menstruación en el caso de que no esté fertilizado o si no se haya implantado con éxito en el útero (si se fertilizó previamente ).
El folículo roto sufrirá una transformación dramática en el cuerpo lúteo , un grupo de células esteroidiogénicas que mantiene el endometrio del útero mediante la secreción de grandes cantidades de progesterona y pequeñas cantidades de estrógeno .
Estos dos pasos, aunque no forman parte de la foliculogénesis, se incluyen para completarlos. Se tratan en su totalidad en sus respectivos artículos y se ponen en perspectiva en el artículo del ciclo menstrual . Se recomienda que se revisen estos tres temas.
Función hormonal
Como ocurre con la mayoría de las cosas relacionadas con el sistema reproductivo, la foliculogénesis está controlada por el sistema endocrino . Cinco hormonas participan en un intrincado proceso de retroalimentación positiva y negativa para regular la foliculogénesis. Ellos son:
- hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) secretada por el hipotálamo
- dos gonadotropinas :
- hormona estimulante del folículo (FSH)
- hormona luteinizante (LH)
- estrógeno
- progesterona
La GnRH estimula la liberación de FSH y LH de la glándula pituitaria anterior que luego tendrá un efecto estimulante sobre el crecimiento del folículo (no inmediatamente, sin embargo, porque solo los folículos antrales dependen de FSH y LH). Cuando las células de la teca se forman en el folículo terciario, la cantidad de estrógeno aumenta drásticamente (las células de la granulosa aromatizan el andrógeno derivado de la teca en estrógeno).
A baja concentración, el estrógeno inhibe las gonadotropinas, pero una alta concentración de estrógeno las estimula. Además, a medida que se secreta más estrógeno, las células de la teca producen más receptores de LH, lo que incita a las células de la teca a crear más andrógenos que se convertirán en estrógenos aguas abajo. Este ciclo de retroalimentación positiva hace que la LH aumente bruscamente, y es este pico el que causa la ovulación.
Después de la ovulación, la LH estimula la formación del cuerpo lúteo. Desde entonces, el estrógeno ha caído a niveles estimulantes negativos después de la ovulación y, por lo tanto, sirve para mantener la concentración de FSH y LH. La inhibina, que también es secretada por el cuerpo lúteo, contribuye a la inhibición de la FSH. La progesterona, secretada por el cuerpo lúteo, inhibe el crecimiento folicular y mantiene el embarazo.
El sistema endocrino coincide con el ciclo menstrual y pasa por trece ciclos (y por lo tanto trece picos de LH) durante el curso de la foliculogénesis normal. Sin embargo, la señalización enzimática coordinada y la expresión específica en el tiempo de los receptores hormonales aseguran que el crecimiento del folículo no se desregule durante estos picos prematuros.
Numero de foliculos
Recientemente, dos publicaciones han desafiado la idea de que un número finito de folículos se establece alrededor del momento del nacimiento. [10] [11] Se informó sobre la renovación de los folículos ováricos a partir de células madre de la línea germinal (que se originan en la médula ósea y la sangre periférica) en el ovario posnatal de ratón. Se están realizando estudios que intentan replicar estos resultados, pero un estudio de poblaciones en 325 ovarios humanos no encontró evidencia de respaldo para la reposición folicular. [3]
En 2010, investigadores de la Universidad de Edimburgo determinaron que para cuando las mujeres tienen 30 años, solo queda el 10% de sus folículos que no crecen (NGF). [9] Al nacer, las mujeres tienen todos sus folículos para la foliculogénesis y disminuyen constantemente hasta la menopausia .
Agotamiento de la reserva ovárica
A medida que las mujeres (y los ratones) envejecen, las roturas de doble hebra se acumulan en su reserva folicular primordial. Estos folículos contienen ovocitos primarios que se detienen en la profase de la primera división celular de la meiosis. Las roturas de doble hebra se reparan con precisión durante la meiosis mediante la búsqueda y la construcción de la hebra coincidente (denominada "reparación recombinacional homóloga"). Titus y col. [12] (2013) encontró que, a medida que los seres humanos (y los ratones) envejecen, la expresión de cuatro genes clave de reparación del ADN necesarios para la reparación recombinacional homóloga disminuye en los ovocitos. Ellos plantearon la hipótesis de que la reparación de la rotura de la doble cadena del ADN es vital para el mantenimiento de la reserva de ovocitos, y que una disminución en la eficiencia de la reparación con la edad juega un papel clave en el agotamiento de la reserva ovárica (envejecimiento ovárico).
Ver también
- folículo ovárico
- activación del folículo ovárico
- células de la granulosa
- fertilización
- ciclo menstrual
- ovulación
- ciclo reproductivo
- espermatogénesis
- Atresia folicular
- Inhibidor de la maduración de ovocitos
Imágenes Adicionales
Sección del ovario. (# 5 a # 9 representan etapas de foliculogénesis)
folículo primario de transición.
Referencias
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enlaces externos
- Morfología y fisiología del ovario en endotext.org
- El ovario: foliculogénesis y ovogénesis en nlm.nih.gov
- Gráfico de foliculogénesis que representa las hormonas involucradas en anshlabs.com
- Foliculogénesis y ovulación en gfmer.ch
- Fisiología reproductiva en ufp.pt