La tolerancia periférica es la segunda rama de la tolerancia inmunológica , después de la tolerancia central . Tiene lugar en la periferia inmunitaria (después de que las células T y B salen de los órganos linfoides primarios ). Su propósito principal es asegurar que las células T y B autorreactivas que escaparon a la tolerancia central no causen enfermedades autoinmunes . [1]
Los mecanismos específicos de antígeno de tolerancia periférica incluyen la inactivación directa de las células T efectoras por deleción clonal, conversión en células T reguladoras (Tregs) o inducción de anergia . [2] Tregs, que también se generan durante el desarrollo de las células T tímicas, suprimen aún más las funciones efectoras de los linfocitos convencionales en la periferia. [3] La dependencia de un antígeno particular de la tolerancia central o periférica está determinada por su abundancia en el organismo. [4] La tolerancia periférica de las células B está mucho menos estudiada y está mediada en gran medida por la dependencia de las células B de la ayuda de las células T.
Ignorancia
Los antígenos, que están presentes en cantidades generalmente bajas, pueden ser ignorados por el sistema inmunológico sin ningún otro mecanismo, ya que las células T deben activarse antes de su migración a tejidos no linfoides. [4] [5] Se han desarrollado mecanismos especializados que garantizan la ignorancia por parte del sistema inmunológico en los llamados órganos inmunoprivilegiados . [2]
Órganos inmunoprivilegiados
Las células T potencialmente autorreactivas no se activan en sitios inmunoprivilegiados, donde los antígenos se expresan en áreas no vigiladas. Esto puede ocurrir en los testículos, por ejemplo. Las barreras anatómicas pueden separar los linfocitos del antígeno, un ejemplo es el sistema nervioso central (la barrera hematoencefálica). Las células T ingenuas no están presentes en grandes cantidades en el tejido periférico, pero permanecen principalmente en la circulación y el tejido linfoide.
Algunos antígenos se encuentran en una concentración demasiado baja para provocar una respuesta inmunitaria; una estimulación por debajo del umbral conducirá a la apoptosis de una célula T.
Estos sitios incluyen la cámara anterior del ojo, los testículos, la placenta y el feto y el sistema nervioso central. Estas áreas están protegidas por varios mecanismos: La expresión del ligando Fas se une a Fas en los linfocitos que inducen la apoptosis, citocinas antiinflamatorias (incluidas TGF-beta e interleucina 10 ) y barrera hemato-tisular con uniones estrechas entre las células endoteliales.
En la placenta, la indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) descompone el triptófano, creando un microambiente de "desierto de triptófano" que inhibe la proliferación de linfocitos.
Mecanismos específicos de antígeno
Aunque la mayoría de los clones de células T autorreactivas se eliminan en el timo por los mecanismos de tolerancia central , las células T autorreactivas de baja afinidad escapan continuamente a la periferia inmunitaria. [4] Por lo tanto, existen mecanismos adicionales para eliminar las células T autorreactivas del repertorio en la periferia inmunitaria.
Eliminación clonal y conversión Treg
Las células dendríticas (DC) son una población celular importante responsable del inicio de la respuesta inmune adaptativa. [1] Sin embargo, las CD inmaduras pueden inducir tolerancia tanto a CD4 como a CD8. Estas CD inmaduras adquieren el antígeno de los tejidos periféricos (por endocitosis de células apoptóticas) y lo presentan a las células T vírgenes en los órganos linfoides secundarios . Si la célula T reconoce el antígeno, se elimina o se convierte en Treg. [6] ( Las CD BTLA + se identificaron como una población especializada de células presentadoras de antígeno (APC), responsables de la conversión de Treg. [7] ) No obstante, tras la maduración (por ejemplo, durante la infección) las CD pierden en gran medida sus capacidades tolerogénicas. [6]
Además de las células dendríticas, se identificaron poblaciones de células adicionales que pueden inducir tolerancia de células T específicas de antígeno. Estos son principalmente los miembros de las células del estroma de los ganglios linfáticos (LNSC). Las LNSC se dividen generalmente en varias subpoblaciones en función de la expresión de los marcadores de superficie gp38 ( PDPN ) y CD31. [8] Entre ellos, se demostró que solo las células reticulares fibroblásticas y las células del estroma de los ganglios linfáticos desempeñan un papel en la tolerancia periférica. Ambas poblaciones pueden inducir la tolerancia de las células T CD8 mediante la presentación de los antígenos endógenos en las moléculas de MHCI [9] [10] e incluso la tolerancia de las células T CD4 mediante la presentación de los complejos péptido-MHCII, que adquirieron de las CD. . [11]
Supresión
Otro mecanismo que protege al cuerpo de las reacciones autoinmunes es la supresión de las células T efectoras autorreactivas por Tregs. Las Treg se pueden generar en el timo durante la selección negativa o en la periferia inmune mediante los mecanismos descritos anteriormente. Los generados en el timo se denominan Tregs naturales (nTregs) y los generados en la periferia se denominan Tregs inducidos (iTregs). Independientemente de su origen, una vez presentes, los Tregs utilizan varios mecanismos diferentes para suprimir las reacciones autoinmunes. Estos incluyen el agotamiento de IL-2 del medio ambiente y la secreción de citocinas tolerogénicas IL-10 y TGF-β. [3]
Anergia inducida
Se puede hacer que las células T no respondan a los antígenos presentados si la célula T se acopla a una molécula de MHC en una célula presentadora de antígeno (señal 1) sin el compromiso de moléculas coestimuladoras (señal 2). Las citocinas (señal 3) regulan positivamente las moléculas coestimuladoras en el contexto de la inflamación aguda. Sin citocinas proinflamatorias, las moléculas coestimuladoras no se expresarán en la superficie de la célula presentadora de antígeno y, por lo tanto, se producirá anergia si hay una interacción MHC-TCR entre la célula T y la APC. [2]
Tolerancia dividida
Dado que muchas vías de inmunidad son interdependientes, no todas necesitan ser toleradas. Por ejemplo, las células T tolerizadas no activarán las células B autorreactivas. Sin esta ayuda de las células T CD4 , las células B no se activarán. [1]
Referencias
- ↑ a b c Janeway, Charles (1 de enero de 2001). Inmunobiología Cinco . Pub Garland. ISBN 9780815336426.
- ^ a b c Mueller, Daniel L (2010). "Mecanismos que mantienen la tolerancia periférica". Inmunología de la naturaleza . 11 (1): 21-27. doi : 10.1038 / ni.1817 . PMID 20016506 .
- ^ a b Cretney, Erika; Kallies, Axel; Nutt, Stephen L. (2013). "Diferenciación y función de las células T reguladoras efectoras Foxp3 +". Tendencias en inmunología . 34 (2): 74–80. doi : 10.1016 / j.it.2012.11.002 . PMID 23219401 .
- ^ a b c Malhotra, Deepali; Linehan, Jonathan L; Dileepan, Thamotharampillai; Lee, tú Jeong; Purtha, Whitney E; Lu, Jennifer V; Nelson, Ryan W; Fife, Brian T; Orr, Harry T; Anderson, Mark S; Hogquist, Kristin A; Jenkins, Marc K (2016). "La tolerancia se establece en linfocitos T CD4 + policlonales mediante distintos mecanismos, según patrones de expresión de auto-péptidos" . Inmunología de la naturaleza . 17 (2): 187-195. doi : 10.1038 / ni.3327 . PMC 4718891 . PMID 26726812 .
- ^ Masopust, David; Schenkel, Jason M. (2013). "La integración de la migración, diferenciación y función de las células T". Nature Reviews Immunology . 13 (5): 309–320. doi : 10.1038 / nri3442 . PMID 23598650 .
- ^ a b Steinman, Ralph M .; Hawiger, Daniel; Nussenzweig, Michel C. (1 de abril de 2003). "Células dendríticas tolerogénicas" . Revisión anual de inmunología . 21 (1): 685–711. doi : 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141040 . ISSN 0732-0582 . PMID 12615891 .
- ^ Jones, Andrew; Bourque, Jessica; Kuehm, Lindsey; Opejin, Adeleye; Teague, Ryan M .; Gross, Cindy; Hawiger, Daniel (2016). "Funciones inmunomoduladoras de BTLA y HVEM gobiernan la inducción de células T reguladoras extratímicas y la tolerancia por células dendríticas" . La inmunidad . 45 (5): 1066–1077. doi : 10.1016 / j.immuni.2016.10.008 . PMC 5112132 . PMID 27793593 .
- ^ Koning, Jasper J .; Mebius, Reina E. (2012). "Interdependencia de las células del estroma y del sistema inmunológico para la función de los ganglios linfáticos". Tendencias en inmunología . 33 (6): 264–270. doi : 10.1016 / j.it.2011.10.006 . PMID 22153930 .
- ^ Fletcher, Anne L .; Lukacs-Kornek, Veronika; Reynoso, Erika D .; Pinner, Sophie E .; Bellemare-Pelletier, Angelique; Curry, Mark S .; Collier, Ai-Ris; Boyd, Richard L .; Turley, Shannon J. (12 de abril de 2010). "Las células reticulares fibroblásticas de los ganglios linfáticos presentan directamente el antígeno del tejido periférico en condiciones inflamatorias y de estado estable" . Revista de Medicina Experimental . 207 (4): 689–697. doi : 10.1084 / jem.20092642 . ISSN 0022-1007 . PMC 2856033 . PMID 20308362 .
- ^ Cohen, Jarish N .; Guidi, Cynthia J .; Tewalt, Eric F .; Qiao, Hui; Rouhani, Sherin J .; Ruddell, Alanna; Farr, Andrew G .; Tung, Kenneth S .; Engelhard, Victor H. (12 de abril de 2010). "Las células endoteliales linfáticas residentes en los ganglios linfáticos median la tolerancia periférica a través de la presentación del antígeno directo independiente de Aire" . Revista de Medicina Experimental . 207 (4): 681–688. doi : 10.1084 / jem.20092465 . ISSN 0022-1007 . PMC 2856027 . PMID 20308365 .
- ^ Dubrot, Juan; Duraes, Fernanda V .; Potin, Lambert; Capotosti, Francesca; Brighouse, Dale; Suter, Tobías; LeibundGut-Landmann, Salomé; Garbi, Natalio; Reith, Walter (2 de junio de 2014). "Las células del estroma de los ganglios linfáticos adquieren complejos péptido-MHCII de las células dendríticas e inducen la tolerancia de las células T CD4 + específicas de antígeno" . Revista de Medicina Experimental . 211 (6): 1153-1166. doi : 10.1084 / jem.20132000 . ISSN 0022-1007 . PMC 4042642 . PMID 24842370 .