La colina acetiltransferasa (comúnmente abreviada como ChAT , pero a veces CAT ) es una enzima transferasa responsable de la síntesis del neurotransmisor acetilcolina . ChAT cataliza la transferencia de un grupo acetilo de la coenzima acetil-CoA a la colina , produciendo acetilcolina (ACh). ChAT se encuentra en alta concentración en neuronas colinérgicas , tanto en el sistema nervioso central (SNC) como en el sistema nervioso periférico (SNP). Como ocurre con la mayoría de las proteínas terminales nerviosas, ChAT se produce en el cuerpo de la neurona y se transporta a la terminal nerviosa , donde su concentración es más alta. La presencia de ChAT en una célula nerviosa clasifica a esta célula como una neurona "colinérgica". En los seres humanos, la enzima colina acetiltransferasa está codificada por el gen CHAT . [5]
Colina acetiltransferasa | ||||||||
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Identificadores | ||||||||
CE no. | 2.3.1.6 | |||||||
No CAS. | 9012-78-6 | |||||||
Bases de datos | ||||||||
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BRENDA | Entrada BRENDA | |||||||
FÁCIL | NiceZyme vista | |||||||
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MetaCyc | camino metabólico | |||||||
PRIAM | perfil | |||||||
Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | |||||||
Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | |||||||
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CHAT | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CHAT , CHOACTASE, CMS1A, CMS1A2, CMS6, colina O-acetiltransferasa | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 118490 MGI : 88392 HomoloGene : 40693 GeneCards : CHAT | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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Ubicación (UCSC) | 10: 49,61 - 49,67 Mb | Crónicas 14: 32,41 - 32,47 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Historia
La colina acetiltransferasa fue descrita por primera vez por David Nachmansohn y AL Machado en 1943. [6] Un bioquímico alemán, Nachmansohn había estado estudiando el proceso de conducción del impulso nervioso y la utilización de reacciones químicas generadoras de energía en las células, ampliando los trabajos de los premios Nobel Otto. Warburg y Otto Meyerhof sobre fermentación , glucólisis y contracción muscular . Con base en investigaciones anteriores que demostraron que "las acciones de la acetilcolina sobre las proteínas estructurales" eran responsables de los impulsos nerviosos, Nachmansohn y Machado investigaron el origen de la acetilcolina. [7]
Se extrajo una enzima del cerebro y del tejido nervioso que forma acetilcolina. La formación se produce solo en presencia de trifosfato de adenosina (ATP) . La enzima se llama colina acetilasa.
- Nachmanson y Machado, 1943 [6]
La acetil transferasa modo de acción era desconocida en el momento de este descubrimiento, sin embargo Nachmansohn la hipótesis de la posibilidad de acetilfosfato o fosforilcolina intercambiando el fosfato (a partir de ATP ) para la colina o ion acetato. [6] No fue hasta 1945 que la Coenzima A (CoA) fue descubierta simultánea e independientemente por tres laboratorios, [8] [9] [10] Nachmansohn es uno de ellos. Posteriormente, en 1951 se descubrió acetil-CoA, en ese momento llamado "acetato activo". [11] La estructura 3D de la ChAT derivada de ratas no se resolvió hasta casi 60 años después, en 2004. [12]
Estructura
La estructura 3D de ChAT se ha resuelto mediante cristalografía de rayos X PDB : 2FY2 . La colina está unida en el sitio activo de ChAT por interacciones no covalentes entre la amina cargada positivamente de colina y el grupo hidroxilo de Tyr552, además de un enlace de hidrógeno entre el grupo hidroxilo de colina y un residuo de histidina , His324.
El sustrato de colina cabe en un bolsillo en el interior de ChAT, mientras que la acetil-CoA cabe en un bolsillo en la superficie de la proteína. La estructura de cristal 3D muestra que el grupo acetilo de acetil-CoA colinda con el bolsillo de unión de colina, lo que minimiza la distancia entre el donante y el receptor del grupo acetilo.
Estructura cristalina del ion colina unido en colina acetiltransferasa. Se muestran los residuos de la cadena lateral de His324A y Tyr552A. PDB : 2FY3
Representación estereoscópica de colina y acetil-CoA en el sitio activo de ChAT ( PDB : 2FY3 , PDB : 2FY5 - superpuesto).
Representación estereoscópica de colina y acetil-CoA unidas en el sitio activo de ChAT - ángulo alterno. ( PDB : 2FY3 , PDB : 2FY5 - superpuesto).
Homologia
ChAT está muy conservada en todo el genoma animal. Entre los mamíferos, en particular, existe una similitud de secuencia muy alta. La ChAT humana y de gato ( Felis catus ), por ejemplo, tiene una identidad de secuencia del 89%. La identidad de secuencia con Drosophila es aproximadamente del 30%. [13]
Formas de ChAT
Hay dos formas de ChAT: forma soluble y forma unida a membrana. [14] La forma soluble representa el 80-90% de la actividad enzimática total, mientras que la forma unida a la membrana es responsable del resto del 10-20% de la actividad. [15] Sin embargo, ha habido un debate durante mucho tiempo sobre cómo la última forma de ChAT se une a la membrana. [16] La forma unida a la membrana de ChAT se asocia con vesículas sinápticas. [17]
Isoformas comunes y periféricas de ChAT
Existen dos isoformas de ChAT, ambas codificadas por la misma secuencia. El tipo común ChAT (cChAT) está presente tanto en el SNC como en el SNP. La ChAT de tipo periférico (pChAT) se expresa preferentemente en el SNP de los seres humanos y surge de la omisión de exones (exones 6-9) durante la modificación postranscripcional . Por lo tanto, la secuencia de aminoácidos es muy similar, sin embargo, a pChAT le faltan partes de la secuencia presente en cChAT. La isoforma pChAT se descubrió en 2000 basándose en observaciones de que los anticuerpos ChAT derivados del cerebro no lograron teñir las neuronas colinérgicas periféricas como lo hacen con las que se encuentran en el cerebro. Este mecanismo de empalme de genes que conduce a diferencias de cChAT y pChAT se ha observado en varias especies, incluidos mamíferos vertebrados y moluscos invertebrados, lo que sugiere que este mecanismo conduce a alguna ventaja evolutiva aún no identificada.
Función
Los sistemas colinérgicos están implicados en numerosas funciones neurológicas. La alteración de algunas neuronas colinérgicas puede explicar las alteraciones de la enfermedad de Alzheimer . La proteína codificada por este gen sintetiza el neurotransmisor acetilcolina . La acetilcolina actúa en dos clases de receptores en el sistema nervioso central , muscarínicos y nicotínicos , cada uno de los cuales está implicado en diferentes respuestas fisiológicas. El papel de la acetilcolina en el receptor nicotínico aún está bajo investigación. Es probable que esté implicado en las vías de recompensa / refuerzo, como lo indica la naturaleza adictiva de la nicotina , que también se une al receptor nicotínico. La acción muscarínica de la acetilcolina en el SNC está implicada en el aprendizaje y la memoria. La pérdida de inervación colinérgica en la neocorteza se ha asociado con la pérdida de memoria, como se evidencia en casos avanzados de la enfermedad de Alzheimer. En el sistema nervioso periférico , las neuronas colinérgicas están implicadas en el control de funciones viscerales tales como, pero sin limitarse a, la contracción del músculo cardíaco y la función del tracto gastrointestinal.
Colina
Acetilcolina
A menudo se utiliza como marcador inmunohistoquímico para las neuronas motoras (motoneuronas).
Mutaciones
Se han aislado mutantes de ChAT en varias especies, incluidas C. elegans , Drosophila y humanos. La mayoría de los mutantes no letales que tienen un fenotipo de tipo no salvaje exhiben alguna actividad, pero significativamente menos que el de tipo salvaje.
En C. elegans , se han rastreado varias mutaciones en ChAT hasta el gen cha-1. Todas las mutaciones dan como resultado una caída significativa en la actividad de ChAT. La pérdida porcentual de actividad puede ser superior al 98% en algunos casos. Los efectos fenotípicos incluyen crecimiento lento, tamaño reducido, comportamiento descoordinado y falta de sensibilidad hacia los inhibidores de la colinesterasa . [19] Todos los mutantes sensibles a la temperatura aislados en Drosophila han sido letales. Antes de la muerte, las moscas afectadas muestran un cambio de comportamiento, incluidos movimientos incontrolados y un cambio en la actividad del electrorretinograma . [20]
El gen humano responsable de codificar ChAT es CHAT. Las mutaciones en CHAT se han relacionado con el síndrome miasténico congénito , una enfermedad que conduce a una deficiencia y debilidad de la función motora general. Otros síntomas incluyen apnea fatal . De diez mutantes aislados, se ha demostrado que 1 carece de actividad por completo, se ha demostrado que 8 tienen una actividad significativamente disminuida y 1 tiene una función desconocida. [21]
Significación clínica
Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) implica dificultad en la memoria y la cognición. Las concentraciones de acetilcolina y ChAT se reducen notablemente en el neocórtex cerebral y el hipocampo. [22] Aunque la pérdida celular y la disfunción de las neuronas colinérgicas se considera un factor que contribuye a la enfermedad de Alzheimer, generalmente no se considera un factor principal en el desarrollo de esta enfermedad. Se propone que la agregación y deposición de la proteína beta amiloide interfiere con el metabolismo de las neuronas y daña aún más los axones colinérgicos en la corteza y las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal. [23]
La esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una de las enfermedades de las neuronas motoras más comunes. En la ELA se encuentra una pérdida significativa de inmunorreactividad de ChAT. [24] Se plantea la hipótesis de que la función colinérgica está involucrada en un aumento incontrolado de la concentración de calcio intracelular cuya razón aún no está clara. [25]
Drogas
Se ha utilizado metilsulfato de neostigmina, un agente anticolinesterasa, para atacar la ChAT. En particular, se ha demostrado que el uso de metilsulfato de neostigmina tiene efectos positivos contra el síndrome miasténico congénito. [26]
Se ha demostrado que la exposición al estradiol aumenta la ChAT en ratas hembras. [27]
Ver también
- Acetiltransferasa
Referencias
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enlaces externos
- Colina + acetiltransferasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .