Los proteoglicanos de condroitín sulfato ( CSPG ) son proteoglicanos que constan de un núcleo de proteína y una cadena lateral de condroitín sulfato . Se sabe que son componentes estructurales de una variedad de tejidos humanos, incluido el cartílago , y también desempeñan funciones clave en el desarrollo neural y la formación de cicatrices gliales . Se sabe que están involucrados en ciertos procesos celulares, como la adhesión celular, el crecimiento celular, la unión al receptor, la migración celular y la interacción con otros constituyentes de la matriz extracelular . [1] También se sabe que interactúan con laminina , fibronectina ,tenascina y colágeno . [1] Los CSPG generalmente se secretan a partir de las células.
Es importante destacar que se sabe que los CSPG inhiben la regeneración de axones después de una lesión de la médula espinal . Los CSPG contribuyen a la formación de cicatrices gliales después de la lesión, actuando como una barrera contra nuevos axones que crecen en el sitio de la lesión. [2] Los CSPG juegan un papel crucial en explicar por qué la médula espinal no se auto-regenera después de una lesión.
Estructura general
Los proteoglicanos de condroitín sulfato están compuestos por una proteína central y una cadena lateral de azúcar. La proteína central es generalmente una glicoproteína y las cadenas laterales son cadenas de azúcar de glicosaminoglicano (GAG) unidas a través de un enlace covalente . [1] Las cadenas laterales de GAG son de diferentes longitudes según el CSPG. Cada cadena GAG consta de un patrón lineal de unidades monosacáridas alternas : ácido urónico y N-acetilglucosamina o N-acetilgalactosamina . [1]
Tipos
Se han identificado los siguientes CSPG:
- Aggrecan (CSPG1)
- Versican (CSPG2)
- Neurocan (CSPG3)
- CSPG4 (proteoglicano sulfato de condroitina asociado a melanoma, NG2)
- CSPG5
- SMC3 (CSPG6, mantenimiento estructural de los cromosomas 3)
- Brevican (CSPG7)
- CD44 (CSPG8, grupo de diferenciación 44)
- Fosfacano
Neurocan, brevican, versican y aggrecan comparten dominios similares N-terminal y C-terminal . [3]
Desarrollo neuronal
Los CSPG juegan un papel activo en el desarrollo neuronal de los bebés postnatales. Durante el desarrollo, los CSPG actúan como señales de orientación para desarrollar conos de crecimiento . [2] Los CSPG guían los conos de crecimiento mediante el uso de señales negativas, como se ve por el hecho de que los axones en crecimiento evitan las áreas densas de CSPG. [2] Las pruebas realizadas en placas de techo embrionarias, ubicadas en la línea media dorsal de la médula espinal en desarrollo , apoyan esto. Se encontraron CSPG cerca y alrededor de las placas del techo embrionario que inhibían el alargamiento del axón a través de la médula espinal y dirigían los axones en otra dirección, pero estaban ausentes en las placas del techo que atraían el alargamiento del axón. [4] Estos resultados sugieren que los CSPG actúan en el desarrollo neuronal como una señal inhibidora para ayudar a guiar el crecimiento de los axones.
Lesión de la médula espinal
Se ha implicado a los CSPG en la inhibición de la regeneración axonal y la neurogénesis después de una lesión del sistema nervioso central . [5] Se sabe que los CSPG son parte de la cicatriz glial que se forma después de la lesión, actuando como una barrera para prevenir la extensión y el recrecimiento del axón, previniendo el recrecimiento hasta en un 82%. [6] Los estudios que examinan los niveles de CSPG (neurocano, brevican, phosphacan y versican) antes de la lesión de la médula espinal y después de la lesión de la médula espinal indican que hay una gran regulación positiva de estos CSPG después de que se induce la lesión, lo que sugiere que esta regulación positiva ayuda a inhibir el crecimiento de axones. [3] Los niveles de neurocano, brevicano y versicano se regulan al alza desde un día después de la lesión, y todos estos niveles alcanzan su punto máximo a las 2 semanas después de la lesión. [3] Todos estos niveles de CSPG volvieron a la normalidad aproximadamente 4 semanas después de la lesión. [3] Phosphacan no mostró regulación al alza un día después de la lesión, y no tuvo ninguna regulación al alza significativa hasta 4 semanas. [3] Los niveles de fosfacano alcanzaron su punto máximo 8 semanas después de la lesión. [3] Estos resultados sugieren que estos cuatro CSPG trabajan juntos para inhibir la neurogénesis.
Regulación
La inhibición de EGFR inhibe los CSPG
Se ha sugerido que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) regula la función de CSPG. Se ha demostrado que la inhibición del EGFR bloquea las actividades de ciertos CSPG, incluidos el neurocano, el fosfacano, el versicano y el agrecano. [7] Cuando EGFR estaba inactivo, los CSPG tenían poco efecto sobre las neuronas. [7] Como resultado, se produjo la neurogénesis, con la formación de neuronas significativamente más largas y muchas más que las observadas con EGFR activo. [7] Cuando el EGFR está activo, el CSPG funciona normalmente, lo que restringe la neurogénesis. [7] Los fármacos que manipulan el EGFR pueden ser útiles para prevenir los efectos adversos que tienen los CSPG durante la lesión de la médula espinal.
PTP-sigma es un receptor CSPG
PTP-sigma (una proteína tirosina fosfatasa transmembrana ) es un receptor de CSPG descubierto recientemente y es importante para la función adecuada de CSPG. PTP-sigma se une con una afinidad muy alta a los CSPG, específicamente al neurocano y al agrecano. [8] Para simular situaciones más fisiológicas, los investigadores observaron los efectos de PTP-sigma en los sitios de lesión de la médula espinal en ratones. Los ratones con lesión de la médula espinal inducida que carecían de PTP-sigma mostraron significativamente más recrecimiento de axones, con cantidades normales de CSPG presentes. [8] Esto sugiere que sin PTP-sigma, los CSPG no pueden unirse a nada para funcionar correctamente en el sitio de una cicatriz glial. [8] Debido a que el PTP-sigma es un receptor funcional para los CSPG y promueve el funcionamiento adecuado de los CSPG, los fármacos que manipulan el PTP-sigma pueden ayudar a los pacientes que sufren de lesión de la médula espinal.
Interferón-gamma
El interferón-gamma (IFN-gamma) es una citocina que es útil para combatir las infecciones bacterianas y ayudar a suprimir los tumores. También se ha demostrado que es beneficioso para disminuir la expresión de CSPG después de una lesión de la médula espinal. Usando inmunohistoquímica, los científicos han demostrado que los CSPG en el sitio de la lesión de la médula espinal en ratones disminuyeron significativamente cuando se trataron con IFN-gamma en comparación con ratones sin tratamientos con IFN-gamma. [9] Los ratones de control tenían un 80% más de niveles de CSPG después de una lesión de la médula espinal en comparación con los ratones tratados con IFN-gamma, y los científicos sugieren que el IFN-gamma actúa inhibiendo la expresión del ARNm . [9]
La vía Rho / ROCK media los CSPG
Se ha demostrado que la inhibición por CSPG del recrecimiento de axones y la neurogénesis después de la lesión de la médula espinal está asociada con la vía de la proteína quinasa asociada a rho (ROCK). [6] Los estudios han demostrado que cuando los CSPG inhiben el crecimiento de axones en la cicatriz glial, se activa la vía ROCK. [6] Sin embargo, utilizando la transferasa C3 y Y27632 , dos inhibidores de la vía de señalización ROCK, los investigadores demostraron que tanto la neurogénesis como la longitud de las neuronas nuevas aumentaron significativamente. [6] Con la transferasa C3, hubo un aumento del 57% en la longitud de las neuronas nuevas, y Y27632 produjo un aumento del 77% en la longitud. [6] La neurogénesis mejoró mucho, pero no fue cuantificable. La desactivación de la vía ROCK disminuyó en gran medida la inhibición del recrecimiento de axones por parte de CSPG. Estos resultados indican que el efecto CSPG de la inhibición de la neurogénesis está mediado por la vía ROCK.
En la enfermedad
Los proteoglicanos de condroitín sulfato se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer , los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia .
Alzheimer
Los dos marcadores principales de la enfermedad de Alzheimer son los ovillos neurofibrilares (NFT) y las placas seniles (SP). Los estudios han demostrado que los CSPG están presentes en la corteza frontal y en los NFT y SP del hipocampo de los cerebros post mortem de los pacientes con Alzheimer. CSPG-4 y CSPG-6 están localizados en el perímetro de NFT y SP, y también se encontraron en neuronas distróficas. [10] Dados los efectos inhibidores de los CSPG, estos resultados sugieren que los CSPG desempeñan un papel importante en la progresión de la enfermedad de Alzheimer y podrían ser responsables de facilitar la regresión de las neuronas alrededor de NFT y SP. [10] Los medicamentos que se dirigen a los CSPG en el NFT y SP pueden ayudar a aliviar algunos de los síntomas de la enfermedad de Alzheimer. [ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ]
Carrera
Un accidente cerebrovascular es una pérdida repentina de la función cerebral debido a un coágulo de sangre o una fuga de sangre en el cerebro. A menudo, un accidente cerebrovascular debilita gravemente al paciente. Sin embargo, en aquellos pacientes que recuperan parte de la función cerebral en las áreas afectadas, se muestra que se producen regulaciones a la baja de los CSPG. Después de un accidente cerebrovascular, la plasticidad se produce en algunas regiones del cerebro y se asocia con cierto retorno de la función cerebral. [11] Las ratas que pudieron recuperarse de un accidente cerebrovascular inducido tenían una regulación negativa de varios CSPG, incluidos agrecano, versicano y fosfacano [11] Las ratas que no recuperaron ninguna función cerebral no tuvieron una regulación negativa significativa de los CSPG. La reducción de CSPG en ratas que recuperaron alguna función cerebral después de un accidente cerebrovascular sugiere que se podrían establecer más conexiones neurológicas con menos CSPG presentes. Los medicamentos que pueden regular a la baja los CSPG pueden ayudar a devolver una mayor función cerebral a los pacientes con accidente cerebrovascular. [ aclaración necesaria ] [ cita necesaria ]
Epilepsia
La epilepsia es un trastorno neurológico caracterizado por una actividad neurológica excesiva en el cerebro que provoca convulsiones . Los investigadores han observado que los CSPG se eliminan algo del cerebro en pacientes con epilepsia. [11] La investigación ha demostrado una disminución en el fosfacano tanto en el lóbulo temporal como en el hipocampo en los casos de epilepsia, lo que sugiere que los CSPG desempeñan un papel en el control del recrecimiento axonal. [11]
Referencias
- ^ a b c d Rodas, KE; Fawcett, JW (2004). "Proteoglicanos de condroitín sulfato: ¿Previniendo la plasticidad o protegiendo el SNC?" . Revista de anatomía . 204 (1): 33–48. doi : 10.1111 / j.1469-7580.2004.00261.x . PMC 1571240 . PMID 14690476 .
- ^ a b c Siebert, JR; Osterhout, DJ (2011). "Los efectos inhibidores de los proteoglicanos sulfato de condroitina en oligodendrocitos". Revista de neuroquímica . 119 (1): 176–188. doi : 10.1111 / j.1471-4159.2011.07370.x . PMID 21848846 .
- ^ a b c d e f Jones, LL; Margolis, RU; Tuszynski, MH (2003). "Los proteoglicanos de condroitín sulfato neurocan, brevican, phosphacan y versican están regulados diferencialmente después de una lesión de la médula espinal". Neurología experimental . 182 (2): 399–411. doi : 10.1016 / S0014-4886 (03) 00087-6 . PMID 12895450 .
- ^ Snow, DM; Steindler, DA; Silver, J. (1990). "Caracterización molecular y celular de la placa del techo glial de la médula espinal y el tectum óptico: un posible papel de un proteoglicano en el desarrollo de una barrera axónica". Biología del desarrollo . 138 (2): 359–376. doi : 10.1016 / 0012-1606 (90) 90203-u . PMID 1690673 .
- ^ Siebert JR, Conta Steencken A, Osterhout DJ (septiembre de 2014). "Proteoglicanos de condroitín sulfato en el sistema nervioso: inhibidores para reparar" . Biomed Res Int . 2014 : 845323. doi : 10.1155 / 2014/845323 . PMC 4182688 . PMID 25309928 .
- ^ a b c d e Monnier, PP; Sierra, A .; Schwab, JM; Henke-Fahle, S .; Mueller, BK (2003). "La vía Rho / ROCK media la actividad inhibidora del crecimiento de neuritas asociada con los proteoglicanos de sulfato de condroitina de la cicatriz glial del SNC". Neurociencias moleculares y celulares . 22 (3): 319–330. doi : 10.1016 / s1044-7431 (02) 00035-0 . PMID 12691734 .
- ^ a b c d Koprivica, V .; Cho, KS; Park, JB; Yiu, G .; Atwal, J .; Gore, B .; Kim, JA; Línea.; Tessier-Lavigne, M .; Chen, DF; Él, Z. (2005). "La activación de EGFR media la inhibición de la regeneración de axones por proteoglicanos de mielina y sulfato de condroitina". Ciencia . 310 (5745): 106–110. Código bibliográfico : 2005Sci ... 310..106K . doi : 10.1126 / science.1115462 . PMID 16210539 .
- ^ a b c Shen, Y .; Tenney, AP; Busch, SA; Horn, KP; Cuascut, FX; Liu, K .; Él, Z .; Silver, J .; Flanagan, JG (2009). "PTPσ es un receptor de proteoglicano de sulfato de condroitina, un inhibidor de la regeneración neuronal" . Ciencia . 326 (5952): 592–596. Código Bibliográfico : 2009Sci ... 326..592S . doi : 10.1126 / science.1178310 . PMC 2811318 . PMID 19833921 .
- ^ a b Fujiyoshi, T .; Kubo, T .; Chan, CCM; Koda, M .; Okawa, A .; Takahashi, K .; Yamazaki, M. (2010). "El interferón-γ disminuye la expresión del proteoglicano del sulfato de condroitina y mejora la función de las extremidades posteriores después de una lesión de la médula espinal en ratones". Revista de Neurotrauma . 27 (12): 2283–2294. doi : 10.1089 / neu.2009.1144 . PMID 20925481 .
- ^ a b Dewitt, DA; Silver, J .; Conservas, RD; Perry, G. (1993). "Los proteoglicanos del sulfato de condroitina están asociados con las lesiones de la enfermedad de Alzheimer" . Neurología experimental . 121 (2): 149-152. doi : 10.1006 / exnr.1993.1081 . PMID 8339766 .
- ^ a b c d Galtrey, CM; Fawcett, JW (2007). "El papel de los proteoglicanos condroitín sulfato en la regeneración y plasticidad en el sistema nervioso central". Reseñas de Brain Research . 54 (1): 1–18. doi : 10.1016 / j.brainresrev.2006.09.006 . PMID 17222456 .