El antígeno CD44 es una glicoproteína de la superficie de la célula involucrada en las interacciones célula-célula, la adhesión celular y la migración. En los seres humanos, el antígeno CD44 está codificado por el gen CD44 en el cromosoma 11. [5] CD44 se ha denominado HCAM ( molécula de adhesión de células homing ), Pgp-1 ( glicoproteína fagocítica -1), antígeno de Hermes, receptor homing de linfocitos, ECM-III y HUTCH-1.
CD44 | |||||||||||||||||||||||||
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Identificadores | |||||||||||||||||||||||||
Alias | CD44 , CDW44, CSPG8, ECMR-III, HCELL, HUTCH-I, IN, LHR, MC56, MDU2, MDU3, MIC4, Pgp1, molécula CD44 (grupo sanguíneo indio) | ||||||||||||||||||||||||
Identificaciones externas | OMIM : 107269 MGI : 88338 HomoloGene : 508 GeneCards : CD44 | ||||||||||||||||||||||||
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Ortólogos | |||||||||||||||||||||||||
Especies | Humano | Ratón | |||||||||||||||||||||||
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UniProt |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 11: 35,14 - 35,23 Mb | Cr 2: 102,81 - 102,9 Mb | |||||||||||||||||||||||
Búsqueda en PubMed | [3] | [4] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
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Distribución tisular e isoformas
CD44 se expresa en un gran número de tipos de células de mamíferos. La isoforma estándar , denominada CD44, que comprende los exones 1 a 5 y 16 a 20, se expresa en la mayoría de los tipos de células. Las variantes de corte y empalme de CD44 que contienen exones variables se denominan CD44v. Algunas células epiteliales también expresan una isoforma más grande (CD44E), que incluye los exones v8-10. [6]
Función
CD44 participa en una amplia variedad de funciones celulares, incluida la activación, recirculación y localización de linfocitos , hematopoyesis y metástasis tumoral .
El CD44 es un receptor del ácido hialurónico y también puede interactuar con otros ligandos , como osteopontina , colágenos y metaloproteinasas de matriz (MMP). La función de CD44 está controlada por sus modificaciones postraduccionales. Una modificación crítica implica sialofucosilaciones discretas que producen la glicoforma de unión a selectina de CD44 denominada HCELL (para ligando de E-selectina / L-selectina de células hematopoyéticas). [7] (ver más abajo)
Las transcripciones de este gen se someten a un empalme alternativo complejo que da como resultado muchas isoformas funcionalmente distintas ; sin embargo, no se ha determinado la naturaleza completa de algunas de estas variantes. El empalme alternativo es la base de la diversidad estructural y funcional de esta proteína y puede estar relacionado con la metástasis tumoral. Las variantes de empalme de CD44 en células de cáncer de colon muestran glicoformas HCELL sialofucosiladas que sirven como ligandos de selectina P, L y E y receptores de fibrina, pero no de fibrinógeno, en condiciones de flujo hemodinámico pertinentes al proceso de metástasis del cáncer. [8] [9]
La transcripción del gen CD44 se activa, al menos en parte, por la beta-catenina y la señalización de Wnt (también relacionada con el desarrollo de tumores).
HCELL
La glicoforma HCELL se descubrió originalmente en células madre hematopoyéticas humanas y blastos leucémicos, [7] [10] [11] [12] y posteriormente se identificó en células cancerosas. [9] [13] [14] [15] [16] HCELL funciona como un " receptor de localización ósea ", dirigiendo la migración de células madre hematopoyéticas humanas y células madre mesenquimales a la médula ósea. [11] La ingeniería de glucanos ex vivo de la superficie de las células vivas se ha utilizado para reforzar la expresión de HCELL en cualquier célula que exprese CD44. [17] La glicosilación de CD44 también controla directamente su capacidad de unión a fibrina y fibrinógeno inmovilizado. [8] [18]
Significación clínica
La proteína es un factor determinante para el sistema de grupos sanguíneos de la India .
- CD44, junto con CD25 , se usa para rastrear el desarrollo temprano de células T en el timo .
- La expresión de CD44 es un marcador indicativo de células T con memoria efectora. La proliferación (activación) de células de memoria también puede ensayarse in vitro con marcaje químico CFSE .
Además, las variaciones en CD44 se informan como marcadores de superficie celular para algunas células madre de cáncer de mama y próstata . En la investigación del cáncer de mama, la expresión de CD44 + / CD24- se utiliza habitualmente como marcador de células madre cancerosas de mama y se utiliza para clasificar las células del cáncer de mama en una población enriquecida en células con características similares a las del tallo [19] y se ha visto como un indicador de una mayor supervivencia tiempo en pacientes con cáncer de ovario epitelial . [20]
Las células endometriales en mujeres con endometriosis demuestran una mayor expresión de variantes de empalme de CD44 y una mayor adherencia a las células peritoneales. [21]
Las isoformas variantes de CD44 también son relevantes para la progresión del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello . [22] [23]
Los anticuerpos monoclonales contra las variantes de CD44 incluyen bivatuzumab para v6.
CD44 en cáncer
CD44 es una molécula de superficie celular multiestructural y multifuncional involucrada en la proliferación celular , diferenciación celular , migración celular , angiogénesis , presentación de citocinas , quimiocinas y factores de crecimiento a los receptores correspondientes y acoplamiento de proteasas en la membrana celular , así como en la señalización. para la supervivencia celular . Todas estas propiedades biológicas son esenciales para las actividades fisiológicas de las células normales, pero también están asociadas con las actividades patológicas de las células cancerosas . Los experimentos en animales han demostrado que el direccionamiento de CD44 por anticuerpos , oligonucleótidos antisentido y proteínas solubles en CD44 reduce notablemente las actividades malignas de diversas neoplasias , lo que enfatiza el potencial terapéutico de los agentes anti-CD44.
Los altos niveles de la molécula de adhesión CD44 en las células leucémicas son esenciales para generar leucemia. [24] Además, debido a que el empalme alternativo y las modificaciones postraduccionales generan muchas secuencias de CD44 diferentes, incluidas, quizás, secuencias específicas de tumores, la producción de agentes específicos de tumores anti-CD44 puede ser un enfoque terapéutico realista. [25]
En muchos cánceres (el cáncer renal y los linfomas no Hodgkin son excepciones), un alto nivel de expresión de CD44 no siempre se asocia con un resultado desfavorable. [26] Por el contrario, en algunas neoplasias, la regulación positiva de CD44 se asocia con un resultado favorable. Esto es cierto en el caso del cáncer de próstata , donde la variante de transcripción CD44v5 (incluye el quinto exón 'v5') se asocia con un mejor pronóstico (mayor tiempo hasta la recurrencia después de la cirugía). [27] [26] En el cáncer de próstata, la exclusión del exón v5 a través del corte y empalme alternativo se asoció con la presencia de la proteína de unión al ARN KHDRBS1 y se incluyó en presencia de un aumento de la expresión de YTHDC1 o metadherina . [27]
En otros casos, diferentes grupos de investigación que analizan una misma enfermedad neoplásica llegaron a conclusiones contradictorias sobre la correlación entre la expresión de CD44 y el pronóstico de la enfermedad, posiblemente debido a diferencias en la metodología. Estos problemas deben resolverse antes de aplicar la terapia anti-CD44 a los cánceres humanos. [26]
Interacciones
Se ha demostrado que CD44 interactúa con:
- ARHGEF1 , [28]
- Ezrin , a través de PIP2 , [29]
- Receptor del factor de crecimiento epidérmico (dependiente de hialuronano), [30]
- Fibrina y fibrinógeno inmovilizado , [8] [18]
- Fibronectina , [31]
- FYN , [32]
- Hialuronano , [33]
- Lck , [32] [34]
- Osteopontina [35]
- Selectinas , [14] [15] [16] y
- Src . [36]
- CD74 [37]
Referencias
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