La cicutoxina es un compuesto químico venenoso de origen natural producido por varias plantas de la familia Apiaceae, incluida la cicuta de agua ( especie Cicuta ) y la gota de agua ( Oenanthe crocata ). [1] El compuesto contiene grupos funcionales polieno , poliino y alcohol y es un isómero estructural de la enantotoxina , que también se encuentra en la gota de agua. Ambos pertenecen a la clase química de los poliacetilenos C 17 . [2]
Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido (8 E , 10 E , 12 E , 14 R ) -Heptadeca-8,10,12-trieno-4,6-diin-1,14-diol | |
Otros nombres Cicutoxina | |
Identificadores | |
Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEBI | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
KEGG | |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 17 H 22 O 2 | |
Masa molar | 258,361 g · mol −1 |
Densidad | 1.025 g / mL |
Punto de fusion | 54 ° C (129 ° F; 327 K) (enantiómero único); 67 ° C (mezcla racémica) |
Punto de ebullición | 467,2 ° C (873,0 ° F; 740,3 K) |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
Referencias de Infobox | |
Provoca la muerte por parálisis respiratoria resultante de la alteración del sistema nervioso central . [2] Es un potente, no competitivo antagonista del ácido gamma-aminobutírico (GABA) receptor . En los seres humanos, la cicutoxina produce rápidamente síntomas de náuseas , vómitos y dolor abdominal , generalmente dentro de los 60 minutos posteriores a la ingestión. Esto puede provocar temblores , convulsiones y la muerte. [1] LD 50 (ratón; ip ) ~ 9 mg / kg [3]
Historia
El libro Cicutae Aquaticae Historia et Noxae Commentario Illustrata de Johann Jakob Wepfer se publicó en 1679; [4] contiene el informe publicado más temprano de toxicidad asociada con plantas Cicuta . [5] El nombre cicutoxina fue acuñado por Boehm en 1876 para el compuesto tóxico que surge de la planta Cicuta virosa , [6] y también extrajo y nombró la toxina isomérica enantotoxina de Oenanthe crocata . [5] Una revisión publicada en 1911 examinó 27 casos de envenenamiento por cicutoxina, 21 de los cuales habían resultado en la muerte [7] , aunque algunos de estos casos involucraron envenenamiento deliberado. [8] Esta revisión incluyó un caso en el que una familia de cinco usó extractos de Cicuta como tratamiento tópico para la picazón , lo que resultó en la muerte de dos niños, un informe que sugiere que la cicutoxina puede absorberse a través de la piel. [7] [5] Una revisión de 1962 examinó 78 casos, 33 de los cuales resultaron en muerte, [1] y continúan ocurriendo casos de intoxicación por cicutoxina: [9]
- Un niño usó el tallo de una planta como silbato de juguete y murió por envenenamiento por cicutoxina [10] [11]
- Un niño de 14 años murió 20 horas después de consumir una 'zanahoria silvestre' en 2001 [12]
- En 1992, dos hermanos buscaban ginseng silvestre y encontraron una raíz de cicuta. Uno de ellos comió tres bocados de la supuesta raíz de ginseng y el otro ingirió un bocado. El primer hermano murió tres horas después, mientras que el segundo se recuperó por completo con atención médica de apoyo después de experimentar convulsiones y delirio . [10]
Todas las plantas del género Cicuta contienen cicutoxina. Estas plantas se encuentran en hábitats pantanosos y húmedos en América del Norte y partes de Europa. Las plantas de Cicuta a menudo se confunden con raíces comestibles como la chirivía, la zanahoria silvestre o el ginseng silvestre. [10] Todas las partes de las plantas Cicuta son venenosas, aunque la raíz es la parte más tóxica de la planta [1] y los niveles de toxinas son más altos en primavera [8] - la ingestión de una porción de 2 a 3 cm de la raíz puede ser fatal a los adultos. [10] [13] En un incidente reportado, 17 niños ingirieron partes de la planta, y solo aquellos que consumieron la raíz experimentaron convulsiones, mientras que aquellos que consumieron solo hojas y flores simplemente se sintieron mal. La toxicidad de las plantas depende de varios factores, como la variación estacional, la temperatura, la ubicación geográfica y las condiciones del suelo. Las raíces siguen siendo tóxicas incluso después del secado. [8]
Plantas que contienen cicutoxina
La cicutoxina se encuentra en cinco especies de cicuta de agua, todas pertenecientes a la familia Apiaceae . Estos incluyen las cuatro especies del género Cicuta [14] y una especie del género Oenanthe : la cicuta de agua que lleva bulbos, C. bulbifera ; la cicuta de agua de Douglas, C. douglasii ; la cicuta de agua manchada o el cowbane manchado, C. maculata ; Cicuta de agua de Mackenzie, C. virosa ; [15] y, la gota de agua, O. crocata . [1] La cicutoxina se encuentra en todas las partes de estas plantas, junto con varios otros poliactilenos C 17 . C. virosa , por ejemplo, produce isocicutoxina , un isómero geométrico de la cicutoxina, mientras que O. crocata contiene la toxina enantotoxina , un isómero estructural de la cicutoxina. Cicuta plantas también producen múltiples congéneres de cicutoxina, tales como tales como Virol A y Virol C . [2]
Química
Basándose en el trabajo de Boehm, [6] Jacobsen informó el primer aislamiento de cicutoxina pura como un aceite amarillento en 1915. [16] [17] Sin embargo, su estructura química no se determinó hasta 1953, cuando se demostró que tiene una fórmula molecular de C 17 H 22 O 2 y es un alcohol alifático altamente insaturado con dos triples enlaces conjugados con tres dobles enlaces y dos grupos hidroxilo . [18] La primera síntesis de cicutoxina se informó en 1955. [19] Aunque el rendimiento total fue sólo del 4% y el producto fue la mezcla racémica , la síntesis se ha descrito como "un logro significativo" dado que se logró "sin el beneficio de las reacciones de acoplamiento modernas ". [2] En 1999 se informó que la configuración absoluta de la forma natural de cicutoxina era ( R ) - (-) - cicutoxina, denominada sistemáticamente como (8 E , 10 E , 12 E , 14R) -heptadeca-8, 10,12-trieno-4,6-diin-1,14-diol. [20] Fuera de una planta, la cicutoxina se degrada cuando se expone al aire, la luz o el calor, lo que dificulta su manipulación. [17]
La cicutoxina tiene una estructura de carbono larga y pocos sustituyentes hidrófilos, lo que le confiere características hidrófobas. Las moléculas hidrófobas y / o pequeñas se pueden absorber a través de la piel. La investigación ha demostrado que la cicutoxina atraviesa la piel de las ranas [21] y la experiencia de la familia que utilizó una planta Cicuta como antipruriginoso tópico [7] sugiere fuertemente que el compuesto puede atravesar la piel humana. [5]
Síntesis de laboratorio
La primera síntesis total de cicutoxina racémica se publicó en 1955 y se informó que este racemato era aproximadamente dos veces más activo que el enantiómero natural . [19] En 1999 se informó de una síntesis completa del producto natural , ( R ) - (-) - cicutoxina, en cuatro pasos lineales, a partir de tres fragmentos clave: ( R ) - (-) - 1-hexin-3-ol (8), 1,4-diyodo-1,3-butadieno (9) y 4,6-heptadiin-1-ol protegido con THP (6). [2] ( R ) - (-) - 1-hexin-3-ol (8) es un compuesto conocido y se obtuvo por reducción de Corey-Bakshi-Shibata de 1-hexin-3-ona. El 1,4-diyodo-1,3-butadieno (9) también es un compuesto conocido y está fácilmente disponible mediante dimerización de acetileno acompañada de la adición de yodo en presencia de catalizador de platino (IV) y yoduro de sodio. El último fragmento clave, el 4,6-heptadiin-1-ol (6) protegido con THP es un compuesto conocido.
El primer paso es el acoplamiento de Sonogashira de los compuestos 8 y 9. Este paso dio dienynol (10) con un rendimiento del 63 por ciento. El segundo paso es una reacción de acoplamiento catalizada por paladio . El acoplamiento de los compuestos 6 y 10 conduce al marco de 17 carbonos (11) con un rendimiento del 74 por ciento. El compuesto 11 ya tiene el centro estéreo en su lugar y solo necesita algunos cambios estructurales: el tercer y cuarto paso. El tercer paso es la reducción del triple enlace C5 en el compuesto 11, esto se logró mediante el uso de un compuesto llamado Red-Al . El último paso es la eliminación del grupo de protección THP. Cuando se elimina el THP y se une un hidrógeno al oxígeno, se forma ( R ) - (-) - cicutoxina. Estos cuatro pasos son la síntesis completa de cicutoxina y dan un rendimiento total del 18 por ciento. [2]
Bioquímica
Cicutoxina se sabe que interactúan con el GABA A receptor y también se ha demostrado para bloquear el canal de potasio en los linfocitos T . Un efecto similar en el que se bloquean los canales de potasio en las neuronas podría explicar el efecto tóxico sobre el sistema nervioso. [22] Las interacciones se explican en Mecanismo de acción.
Mecanismo de acción
No se conoce el mecanismo de acción exacto de la cicutoxina, aunque se sabe que es una toxina violenta. El mecanismo no se conoce debido a la inestabilidad química de la cicutoxina, [23] pero se han realizado estudios que arrojaron alguna evidencia de un mecanismo de acción.
Cicutoxina es un no competitivo ácido gamma-aminobutírico ( GABA ) antagonista en el sistema nervioso central (SNC). GABA normalmente se une al dominio beta del receptor GABA A y activa el receptor que provoca un flujo de cloruro a través de la membrana. La cicutoxina se une al mismo lugar que GABA, por lo que el receptor no es activado por GABA. El poro del receptor no se abre y el cloruro no puede fluir a través de la membrana. La unión de cicutoxina al dominio beta también bloquea el canal de cloruro. Ambos efectos de la cicutoxina sobre el receptor GABA A provocan una despolarización constante . Esto provoca hiperactividad en las células, lo que conduce a convulsiones . [24]
También se han realizado algunos estudios que sugieren que la cicutoxina aumenta la duración de la repolarización neuronal de una manera dependiente de la dosis. La toxina podría aumentar la duración de la repolarización hasta seis veces a 100 µmol L -1 . Los potenciales de acción prolongados pueden provocar una mayor actividad excitadora. [24]
Se ha demostrado que cicutoxina también bloquea los canales de potasio en linfocitos T . [25] La toxina inhibe la proliferación de linfocitos. Esto lo ha convertido en una sustancia de interés en la investigación de un medicamento contra la leucemia .
Metabolismo
Se desconoce cómo el cuerpo se deshace de la cicutoxina. Existe evidencia de que tiene una vida media prolongada en el organismo, debido a un paciente que fue ingresado en un hospital luego de ingerir una raíz de una planta de Cicuta . El hombre estuvo en el hospital durante dos días y todavía tenía una sensación de confusión en la cabeza dos días después de salir del hospital. [21] También está el caso de una oveja (discutido en Efectos sobre los animales) donde la oveja se recuperó completamente después de siete días. [24] Esto también puede explicarse por la estructura de la cicutoxina, que consta de 17 carbonos, que es hidrofóbica. También tiene 3 dobles enlaces, 2 triples enlaces y dos grupos hidroxilo, que hacen que la toxina sea muy reactiva y no fácil de excretar.
Envenenamiento
Síntomas
Los primeros signos de intoxicación por cicutoxina comienzan 15 a 60 minutos después de la ingestión y son vómitos , convulsiones , pupilas dilatadas , salivación , sudoración excesiva y el paciente puede entrar en coma . Otros síntomas descritos son cianosis , amnesia , ausencia de reflejos musculares, acidosis metabólica y cambios cardiovasculares que pueden causar problemas cardíacos y problemas del sistema nervioso central que se manifiestan como convulsiones y corazón hiperactivo o hipoactivo. [22] [23] [25] Debido a un sistema nervioso hiperactivo, se produce una insuficiencia respiratoria que puede causar asfixia y es responsable de la mayoría de las muertes. También puede ocurrir deshidratación por pérdida de agua debido a los vómitos. Si no se trata, los riñones también pueden fallar y causar la muerte. [18]
Tratamiento
Los efectos adversos de la intoxicación por cicutoxina son de naturaleza gastrointestinal o cardíaca . Sin un antídoto conocido, solo se encuentran disponibles tratamientos sintomáticos, aunque los tratamientos de apoyo mejoran sustancialmente las tasas de supervivencia. [18] Los tratamientos utilizados incluyen la administración de carbón activado dentro de los 30 minutos posteriores a la ingestión para reducir la absorción del veneno, mantener las vías respiratorias abiertas para evitar la asfixia, rehidratación para tratar la deshidratación causada por los vómitos y la administración de benzodiazepinas que mejoran el efecto del GABA el receptor GABA A [26] [27] o barbitúricos para reducir las convulsiones. [1]
Efectos sobre los animales
La DL 50 de la cicutoxina para ratones es de 2,8 mg kg -1 (10,8 μmol kg -1 ). En comparación, la DL 50 del virol A es 28,0 mg kg -1 (109 μmol kg -1 ) y la de isocicutoxina es 38,5 mg kg -1 (149 μmol kg -1 ). [20]
El ganado generalmente ingiere partes de las plantas Cicuta en primavera, mientras pasta en los nuevos brotes alrededor de las acequias y ríos donde crecen estas plantas. Los animales muestran efectos similares al envenenamiento por cicutoxina que los humanos, pero sin vómitos (lo que puede aumentar la letalidad); los síntomas registrados incluyen salivación, convulsiones, micción y defecación frecuentes y degeneración de los músculos esqueléticos y cardíacos. Las convulsiones suelen ser breves, menos de un minuto por convulsión, y ocurren a intervalos de 15 a 30 minutos durante aproximadamente dos horas. Las ovejas se recuperan más lentamente después de comer tubérculos que contienen cicutoxina, y tardan hasta siete días en recuperarse por completo. [24]
Los estudios de investigación en ovejas han demostrado que la miodegeneración esquelética y cardíaca (daño de los tejidos musculares) solo ocurre después de que se administra una dosis suficiente para inducir síntomas de intoxicación. El análisis de la sangre del animal mostró enzimas séricas elevadas que indican daño muscular ( valores de LDH , AST y CK ). En la necropsia , el corazón de la oveja tenía áreas pálidas multifocales y palidez de los grupos de músculos extensores digitales largos ; por el contrario, una oveja a la que se le administró una dosis letal de tubérculos que contenían cicutoxina sólo tenía lesiones microscópicas . El número y la duración de las convulsiones tuvo un efecto directo sobre la miodegeneración esquelética y cardíaca y la cantidad de cambio sérico. [24]
Las ovejas a las que se les administró hasta 2,5 veces la dosis letal junto con medicamentos para tratar los síntomas del envenenamiento por cicutoxina se recuperaron, lo que demuestra que el tratamiento sintomático puede salvarles la vida. Los medicamentos administrados incluyeron pentobarbital sódico (20 a 77 mg kg −1 por vía intravenosa ) en la primera convulsión para controlar la actividad convulsiva, atropina (75 a 150 mg) para reducir la excreción salival durante la anestesia y solución de lactato de Ringer hasta que las ovejas se recuperaron. [24]
Uso medico
Cicutoxina se ha demostrado que tienen anti- leucemia propiedades [17] ya que inhibe la proliferación de los linfocitos . [25] También se ha investigado la actividad antitumoral, donde se demostró que un extracto metanólico de C. maculata demostró una citotoxicidad significativa en el ensayo de estructura celular de 9 KB ( carcinoma nasofaríngeo humano ). [17]
Referencias
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