Cilengitide (EMD 121974) es una molécula diseñada y sintetizada en la Universidad Técnica de Munich en colaboración con Merck KGaA en Darmstadt . Se basa en la cíclico péptido ciclo (-RGDfV-), que es selectivo para alfa v integrinas , que son importantes en la angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), y otros aspectos de la biología tumoral. Por lo tanto, está bajo investigación para el tratamiento del glioblastoma , donde puede actuar inhibiendo la angiogénesis e influyendo en la invasión y proliferación tumoral. [1] [2]
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Nombres | |
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Nombre IUPAC 2 - [(2 S , 5 R , 8 S , 11 S ) -5-bencil-11- {3 - [(diaminometiliden) amino] propil} -7-metil-3,6,9,12,15-pentaoxo Ácido -8- (propan-2-il) -1,4,7,10,13-pentaazaciclopentadecan-2-il] acético | |
Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol ) | |
CHEMBL | |
ChemSpider | |
KEGG | |
Malla | Cilengitide |
PubChem CID | |
UNII | |
Tablero CompTox ( EPA ) | |
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Propiedades | |
C 27 H 40 N 8 O 7 | |
Masa molar | 588,656 g / mol |
Densidad | 1.417 g / mL |
Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). | |
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Referencias de Infobox | |
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido a cilengitide el estatus de medicamento huérfano . [3]
La cilengitida parece funcionar inhibiendo la vía FAK / src / AKT e induciendo la apoptosis en las células endoteliales. [4] Los estudios preclínicos en ratones de cilengitida pudieron demostrar una regresión tumoral eficaz. [4]
En un modelo de xenoinjerto de rata, la cilengitida pudo potenciar los efectos citotóxicos de la radiación cuando se administró cilengitida antes de la radioterapia. [5] Cuando se combina con radiación, la inhibición de la expresión de integrina por cilengitida mejora sinérgicamente los efectos citotóxicos de la radiación ionizante para el glioblastoma. [5]
Ensayos clínicos
Los estudios de fase II pudieron demostrar que cilengitida como monoterapia potencial en pacientes con glioblastoma recidivante [6] con niveles elevados de fármaco intratumoral cuando se administran 2000 mg de cilengitida dos veces por semana. [7]
La cilengitida se tolera bien, en combinación con radiación y temozolomida, a una dosis de 2000 mg en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, independientemente del estado del promotor MGMT . [8] En un estudio de fase I / IIa, la adición de cilengitida al estándar de atención para el glioblastoma recién diagnosticado (resección quirúrgica seguida de temozolomida y radioterapia) mejora la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general en pacientes con metilación del promotor MGMT. [9]
Sin embargo, en un estudio posterior, la cilengitida no parece alterar el patrón de progresión del glioblastoma, [10]
y en un ensayo clínico multicéntrico, controlado, aleatorizado de fase III de la EORTC, que constaba de más de 500 pacientes en 23 países, la adición de cilengitida al estándar de atención no mejoró la supervivencia general en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado de promotor de MGMT metilado [11 ] Actualmente se está llevando a cabo un estudio de fase II, el ensayo CORE, en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y estado de promotor MGMT no metilado. [12]
Referencias
- ^ Burke PA, DeNardo SJ, Miers LA, Lamborn KR, Matzku S, DeNardo GL (agosto de 2002). "El direccionamiento de cilengitida del receptor de integrina alfa (v) beta (3) se sinergiza con radioinmunoterapia para aumentar la eficacia y la apoptosis en xenoinjertos de cáncer de mama". Investigación del cáncer . 62 (15): 4263–72. PMID 12154028 .
- ^ Goodman SL, Hölzemann G, Sulyok GA, Kessler H (febrero de 2002). "Inhibidores nanomolares de moléculas pequeñas para las integrinas alphav (beta) 6, alphav (beta) 5 y alphav (beta) 3". Revista de química medicinal . 45 (5): 1045–51. doi : 10.1021 / jm0102598 . PMID 11855984 .
- ^ Spreitzer H (27 de octubre de 2008). "Neue Wirkstoffe - Cilengitide". Österreichische Apothekerzeitung (en alemán) (22/2008): 1136–7.
- ^ a b Yamada S, Bu XY, Khankaldyyan V, Gonzales-Gomez I, McComb JG, Laug WE (diciembre de 2006). "Efecto del inhibidor de la angiogénesis Cilengitide (EMD 121974) sobre el crecimiento de glioblastoma en ratones desnudos". Neurocirugía . 59 (6): 1304-12, discusión 1312. doi : 10.1227 / 01.NEU.0000245622.70344.BE . PMID 17277694 .
- ^ a b Mikkelsen T, Brodie C, Finniss S, Berens ME, Rennert JL, Nelson K, Lemke N, Brown SL, Hahn D, Neuteboom B, Goodman SL (junio de 2009). "La sensibilización a la radiación del glioblastoma por cilengitide tiene una dependencia del horario imprevista" . Revista Internacional de Cáncer . 124 (11): 2719-27. doi : 10.1002 / ijc.24240 . PMID 19199360 .
- ^ Reardon DA, Fink KL, Mikkelsen T, Cloughesy TF, O'Neill A, Plotkin S, et al. (Diciembre de 2008). "Estudio de fase II aleatorizado de cilengitide, un péptido de ácido arginina-glicina-aspártico dirigido a integrinas, en glioblastoma multiforme recurrente". Revista de Oncología Clínica . 26 (34): 5610–7. CiteSeerX 10.1.1.688.8987 . doi : 10.1200 / JCO.2008.16.7510 . PMID 18981465 .
- ^ Gilbert MR, Kuhn J, Lamborn KR, Lieberman F, Wen PY, Mehta M, Cloughesy T, Lassman AB, Deangelis LM, Chang S, Prados M (enero de 2012). "Cilengitide en pacientes con glioblastoma recurrente: los resultados de NABTC 03-02, un ensayo de fase II con medidas de administración del tratamiento" . Revista de Neuro-Oncología . 106 (1): 147–53. doi : 10.1007 / s11060-011-0650-1 . PMC 4351869 . PMID 21739168 .
- ^ Nabors LB, Mikkelsen T, Hegi ME, Ye X, Batchelor T, Lesser G, Peereboom D, Rosenfeld MR, Olsen J, Brem S, Fisher JD, Grossman SA (noviembre de 2012). "Un ensayo de seguridad y fase 2 aleatorizado de cilengitide combinado con quimiorradiación para el glioblastoma recién diagnosticado (NABTT 0306)" . Cáncer . 118 (22): 5601–7. doi : 10.1002 / cncr.27585 . PMC 3423527 . PMID 22517399 .
- ^ Stupp R, Hegi ME, Neyns B, Goldbrunner R, Schlegel U, Clement PM, et al. (Junio de 2010). "Estudio de fase I / IIa de cilengitida y temozolomida con radioterapia concomitante seguida de terapia de mantenimiento con cilengitida y temozolomida en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado" (PDF) . Revista de Oncología Clínica . 28 (16): 2712–8. doi : 10.1200 / JCO.2009.26.6650 . PMID 20439646 .
- ^ Eisele G, Wick A, Eisele AC, Clément PM, Tonn J, Tabatabai G, et al. (Marzo del 2014). "El tratamiento con cilengitida de los pacientes con glioblastoma recién diagnosticado no altera los patrones de progresión" (PDF) . Revista de Neuro-Oncología . 117 (1): 141–5. doi : 10.1007 / s11060-014-1365-x . PMID 24442484 .
- ^ Grupo Merck. "El ensayo de fase III de cilengitida no alcanzó el criterio de valoración principal en pacientes con glioblastoma recién diagnosticado, fecha de acceso: 24/3/2014".
- ^ Biblioteca de reuniones de ASCO. [1] "Cilengitida combinada con el tratamiento estándar para pacientes con glioblastoma recién diagnosticado y promotor del gen O6-metilguanina-ADN metiltransferasa metilada (MGMT): resultados clave del estudio CENTRIC de fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado, fecha de acceso : 24/3/2014 ".