O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa
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MGMT
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PDBBúsqueda de ortólogos: PDBe RCSB
Lista de códigos de identificación de PDB

1EH6 , 1EH7 , 1EH8 , 1QNT , 1T38 , 1T39 , 1YFH

Identificadores
AliasMGMT , Mgmt, AGT, AI267024, Agat, O-6-metilguanina-ADN metiltransferasa
Identificaciones externasOMIM : 156569 MGI : 96977 HomoloGene : 31089 GeneCards : MGMT
Número CE2.1.1.63
Ubicación de genes ( humanos )
Cromosoma 10 (humano)
Chr.Cromosoma 10 (humano) [1]
Cromosoma 10 (humano)
Ubicación genómica para MGMT
Ubicación genómica para MGMT
Banda10q26.3Comienzo129,467,190 pb [1]
Fin129.770.983 pb [1]
Ubicación de genes ( ratón )
Cromosoma 7 (ratón)
Chr.Cromosoma 7 (ratón) [2]
Cromosoma 7 (ratón)
Ubicación genómica para MGMT
Ubicación genómica para MGMT
Banda7 F3 | 7 82,07 cmComienzo136.894.614 pb [2]
Fin137,130,266 pb [2]
Patrón de expresión de ARN
Más datos de expresión de referencia
Ontología de genes
Función molecular• actividad metiltransferasa
• actividad de transferasa
• unión a ADN
• unión de iones de calcio
• actividad de DNA-metiltransferasa
• unión de iones metálicos
• actividad catalítica
• -metilado ADN [proteína actividad cisteína S-metiltransferasa]
Componente celular• membrana
• nucleoplasma
• núcleo
Proceso biológico• respuesta al compuesto cíclico orgánico
• regulación positiva de la reparación del ADN
• respuesta celular al compuesto cíclico orgánico
• regulación negativa de la muerte celular
• regulación de la actividad endopeptidasa de tipo cisteína involucrada en el proceso apoptótico
• diferenciación de las células epiteliales de la glándula mamaria
• respuesta celular al estímulo de daño del ADN
• Ligadura del ADN
• Metilación
• Respuesta celular a la radiación ionizante
• Respuesta celular al estrés oxidativo
• Respuesta al ácido fólico
• Respuesta al etanol
• Respuesta a una sustancia tóxica
• respuesta a drogas
• regulación positiva de doble filamento romper reparación
• la reparación del ADN
• metilación del ADN
• regulación negativa de proceso apoptótico
• desalquilación ADN implicada en la reparación del ADN
Fuentes: Amigo / QuickGO
Ortólogos
EspeciesHumanoRatón
Entrez

4255

17314

Ensembl

ENSG00000170430

ENSMUSG00000054612

UniProt

P16455

P26187

RefSeq (ARNm)

NM_002412

NM_008598
NM_001377037

RefSeq (proteína)

NP_002403

NP_032624
NP_001363966

Ubicación (UCSC)Crónicas 10: 129,47 - 129,77 MbCrónicas 7: 136,89 - 137,13 Mb
Búsqueda en PubMed[3][4]
Wikidata
Ver / editar humanoVer / Editar mouse

O 6 alquiltransferasa ADN alquilguanina (también conocido como AGT , MGMT o AGAT ) es una proteína que en los humanos está codificada por el O 6 metilguanina ADN metiltransferasa ( MGMT ) gen . [5] [6] O 6 -metilguanina ADN metiltransferasa es crucial para la estabilidad del genoma. Repara la lesión de ADN mutagénica natural O 6 -metilguanina de nuevo a guanina y previene los desajustes y errores durante la replicación y transcripción del ADN.. En consecuencia, la pérdida de MGMT aumenta el riesgo carcinogénico en ratones después de la exposición a agentes alquilantes . [7] Las dos isoenzimas bacterianas son Ada y Ogt .

Función y mecanismo

' O 6 alquiltransferasa alquilguanina DNA'
Identificadores
CE no.2.1.1.63
No CAS.77271-19-3
Bases de datos
IntEnzVista IntEnz
BRENDAEntrada BRENDA
FÁCILNiceZyme vista
KEGGEntrada KEGG
MetaCyccamino metabólico
PRIAMperfil
Estructuras PDBRCSB PDB PDBe PDBsum
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PMCartículos
PubMedartículos
NCBIproteinas

Aunque alquilantes mutágenos preferentemente modifican la base guanina en la posición N7, O 6 -alquil-guanina es una importante lesión cancerígena en ADN . Este aducto de ADN es eliminado por la proteína reparadora O 6 -alquilguanina ADN alquiltransferasa a través de un mecanismo S N 2 . Esta proteína no es una verdadera enzima, ya que elimina el grupo alquilo de la lesión en una reacción estequiométrica y la enzima activa no se regenera después de alquilarse (lo que se conoce como enzima suicida ). El residuo aceptor de metilo en la proteína es una cisteína .[8]

Desmetilación de 6-O-metilguanosina a guanosina

Significación clínica

En pacientes con glioblastoma , un tipo grave de tumor cerebral, el medicamento contra el cáncer temozolomida es más eficaz en aquellos con una metilación del promotor del gen . [9] En general, la metilación de MGMT se asocia con una supervivencia prolongada del paciente en los modelos de predicción clínica. [10] Para probar el estado de metilación del promotor MGMT en el entorno clínico, se prefieren los métodos basados ​​en ADN, como la reacción en cadena de la polimerasa específica de metilación (MS-PCR) o la pirosecuenciación a los ensayos inmunohistoquímicos o basados ​​en ARN. [11]

También se ha demostrado que MGMT es una herramienta útil que aumenta la eficiencia de la terapia génica. Mediante el uso de un vector de dos componentes que consta de un transgén de interés y MGMT , se puede utilizar la selección de fármacos in vivo para seleccionar células transducidas con éxito. [12]

Los mutágenos en el medio ambiente, [13] en el humo del tabaco, [14] los alimentos, [15] así como los productos metabólicos endógenos [16] generan especies electrofílicas reactivas que alquilan o metilan específicamente el ADN, generando 6-O-metilguanina (m6G).

En 1985, Yarosh resumió los primeros trabajos que establecieron m6G como la base alquilada en el ADN que era la más mutagénica y cancerígena. [17] En 1994 Rasouli-Nia et al. [18] mostró que se inducía aproximadamente una mutación por cada ocho m6G no reparados en el ADN. Las mutaciones pueden provocar la progresión al cáncer mediante un proceso de selección natural. [ cita requerida ]

Expresión en cáncer

Cánceres deficientes en MGMT
Tipo de cáncerFrecuencia de deficiencia en cáncerFrecuencia de deficiencia en el defecto del campo adyacente
Cervical [19]61%39%
Colorrectal40% -90% [20] [21] [22] [23] [24]11% -34% [20] [21]
Colorrectal con inestabilidad de microsatélites [25]70%60%
Adenocarcinoma de esófago71% -79% [26] [27]89% [27]
Carcinoma de células escamosas de esófago38% -96% [26] [28] [29]65% [29]
Glioblastoma por metilación del promotor44% -59% [30] [31]
Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello54% [32]
Carcinoma hepatocelular (asociado al virus de la hepatitis C) [33]68%sesenta y cinco%
Laringe54% -61% [34] [35]38% [35]
Estómago32% -88% [36] [37]17% -78% [36] [37]
Tiroides [38]87%

Represión epigenética

Solo una minoría de cánceres esporádicos con una deficiencia de reparación del ADN tiene una mutación en un gen de reparación del ADN. Sin embargo, la mayoría de los cánceres esporádicos con una deficiencia de reparación del ADN tienen una o más alteraciones epigenéticas que reducen o silencian la expresión del gen de reparación del ADN. Por ejemplo, en un estudio de 113 cánceres colorrectales secuenciales, solo cuatro tenían una mutación sin sentido en el gen MGMT de reparación del ADN , mientras que la mayoría tenía una expresión reducida de MGMT debido a la metilación de la región promotora de MGMT (una alteración epigenética ). [39]

MGMT puede reprimirse epigenéticamente de varias formas. [40] Cuando la expresión de MGMT se reprime en los cánceres, a menudo se debe a la metilación de su región promotora. [40] Sin embargo, la expresión también puede reprimirse por di-metilación de lisina 9 de histona 3 [41] o por sobreexpresión de varios microARN, incluidos miR-181d, miR-767-3p y miR-603. [40] [42] [43]

Deficiencia en defectos de campo

Segmento de colon recién resecado abierto longitudinalmente que muestra un cáncer y cuatro pólipos. Más un diagrama esquemático que indica un defecto de campo probable (una región de tejido que precede y predispone al desarrollo de cáncer) en este segmento de colon. El diagrama indica subclones y sub-subclones que fueron precursores de los tumores.

Un defecto de campo es un área o "campo" de epitelio que ha sido preacondicionado por cambios epigenéticos y / o mutaciones para predisponerlo al desarrollo de cáncer. Un defecto de campo se ilustra en la foto y el diagrama que se muestra de un segmento de colon que tiene un cáncer de colon y también cuatro pólipos pequeños dentro de la misma área. Como señaló Rubin, "la gran mayoría de los estudios de investigación sobre el cáncer se han realizado en tumores bien definidos in vivo o en focos neoplásicos discretos in vitro. [44] Sin embargo, hay pruebas de que más del 80% de las mutaciones somáticas encontrados en tumores colorrectales humanos de fenotipo mutante ocurren antes del inicio de la expansión clonal terminal ". [45] Del mismo modo, Vogelstein et al. [46]señalan que más de la mitad de las mutaciones somáticas identificadas en tumores ocurrieron en una fase preneoplásica (en un defecto de campo), durante el crecimiento de células aparentemente normales.

En la tabla anterior, se observaron deficiencias de MGMT en los defectos de campo (tejidos histológicamente normales) que rodean a la mayoría de los cánceres. Si MGMT se reduce o silencia epigenéticamente, probablemente no conferiría una ventaja selectiva a una célula madre. Sin embargo, la expresión reducida o ausente de MGMT provocaría un aumento de las tasas de mutación, y uno o más de los genes mutados pueden proporcionar a la célula una ventaja selectiva. El gen MGMT de expresión deficiente podría ser transportado como un gen pasajero (autoestopista) selectivamente neutral o solo ligeramente perjudicial cuando la célula madre mutada genera un clon expandido. La presencia continua de un clon con un MGMT reprimido epigenéticamente continuaría generando más mutaciones, algunas de las cuales podrían producir un tumor.

Deficiencia con daño exógeno

La deficiencia de MGMT por sí sola puede no ser suficiente para causar progresión al cáncer. Los ratones con una mutación homocigótica en MGMT no desarrollaron más cánceres que los ratones de tipo salvaje cuando se cultivaron sin estrés. [47] Sin embargo, el tratamiento estresante de ratones con azoximetano y sulfato de dextrano causó más de cuatro tumores de colon por ratón mutante MGMT, pero menos de un tumor por ratón de tipo salvaje. [48]

Represión en coordinación con otros genes reparadores del ADN

En un cáncer, a menudo se encuentran reprimidos simultáneamente múltiples genes de reparación del ADN. [49] En un ejemplo, que involucra a MGMT , Jiang et al. [50] realizaron un estudio en el que evaluaron la expresión de ARNm de 27 genes de reparación de ADN en 40 astrocitomas en comparación con tejidos cerebrales normales de individuos sin astrocitomas. Entre los 27 genes de reparación del ADN evaluados, 13 genes de reparación del ADN, MGMT, NTHL1 , OGG1 , SMUG1 , ERCC1, ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , MLH1 , MLH3 , RAD50 , XRCC4 y XRCC5estaban todos significativamente regulados a la baja en los tres grados (II, III y IV) de astrocitomas. La represión de estos 13 genes en los astrocitomas de grado inferior y superior sugirió que pueden ser importantes tanto en las etapas iniciales como en las posteriores del astrocitoma. En otro ejemplo, Kitajima et al. [51] encontraron que la inmunorreactividad para la expresión de MGMT y MLH1 estaba estrechamente correlacionada en 135 muestras de cáncer gástrico y la pérdida de MGMT y hMLH1 parecía acelerarse sincrónicamente durante la progresión del tumor.

La expresión deficiente de múltiples genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en los cánceres, [49] y puede contribuir a las miles de mutaciones que se encuentran normalmente en los cánceres (consulte las frecuencias de mutación en los cánceres ).

Interacciones

Se ha demostrado que la O 6 -metilguanina-ADN metiltransferasa interactúa con el receptor alfa de estrógeno . [52]

Ver también

  • Ada
  • Ogt
  • 6-O-metilguanina
  • ADN metiltransferasa
  • Metiltransferasa

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000170430 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000054612 - Ensembl , mayo de 2017
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Otras lecturas

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