Liquidación (farmacología)

En farmacología , el aclaramiento es una medida farmacocinética del volumen de plasma del que se elimina completamente una sustancia por unidad de tiempo. Por lo general, el aclaramiento se mide en L / ho mL / min. ^[1] La cantidad refleja la tasa de eliminación del fármaco dividida por la concentración plasmática. La excreción , por otro lado, es una medida de la cantidad de una sustancia eliminada del cuerpo por unidad de tiempo (por ejemplo, mg / min, μg / min, etc.). Si bien el aclaramiento y la excreción de una sustancia están relacionados, no son lo mismo. El concepto de autorización fue descrito por Thomas Addis , un graduado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Edimburgo .

Las sustancias en el cuerpo pueden ser eliminadas por varios órganos, incluidos los riñones, el hígado, los pulmones, etc. Por lo tanto, el aclaramiento corporal total es igual a la suma del aclaramiento de la sustancia por cada órgano (p. Ej., Aclaramiento renal + aclaramiento hepático + aclaramiento pulmonar = aclaramiento corporal total). Sin embargo, para muchos fármacos, el aclaramiento depende únicamente de la excreción renal. En estos casos, el aclaramiento es casi sinónimo de aclaramiento renal o aclaramiento plasmático renal . Cada sustancia tiene un aclaramiento específico que depende de cómo la nefrona maneje la sustancia . El aclaramiento es una función de 1) la filtración glomerular , 2) la secreción de los capilares peritubulares a la nefrona y 3) la reabsorción delnefrona de regreso a los capilares peritubulares . El aclaramiento es variable en la cinética de orden cero porque se elimina una cantidad constante del fármaco por unidad de tiempo, pero es constante en la cinética de primer orden , porque la cantidad de fármaco eliminada por unidad de tiempo cambia con la concentración de fármaco en la sangre. ^{[2] [3]}

El aclaramiento puede referirse al volumen de plasma del cual se extrae (es decir, aclara ) la sustancia por unidad de tiempo o, en algunos casos, los aclaramientos entre compartimentos pueden discutirse cuando se hace referencia a la redistribución entre compartimentos corporales como el plasma, el músculo y la grasa. . ^[1]

Definición

Diagrama que muestra los mecanismos fisiológicos básicos del riñón.

Cuando se hace referencia a la función del riñón , se considera aclaramiento la cantidad de líquido filtrado de la sangre que es procesada por los riñones o la cantidad de sangre limpiada por tiempo porque tiene las unidades de una tasa de flujo volumétrico [ volumen / tiempo ]. Sin embargo, no se refiere a un valor real; "el riñón no elimina por completo una sustancia del flujo plasmático renal total". ^[4] Desde una perspectiva de transferencia de masa ^[5] y fisiológicamente, el flujo sanguíneo volumétrico (hacia la máquina de diálisis y / o el riñón) es solo uno de los varios factores que determinan la concentración sanguínea y la eliminación de una sustancia del cuerpo. Otros factores incluyen el coeficiente de transferencia de masa , el flujo de dializado y el flujo de recirculación de dializado para hemodiálisis, y la tasa de filtración glomerular y la tasa de reabsorción tubular , para el riñón. Una interpretación fisiológica del aclaramiento (en estado estacionario) es que el aclaramiento es una relación entre la generación de masa y la concentración sanguínea (o plasmática ) .

Su definición se deriva de la ecuación diferencial que describe el deterioro exponencial y se utiliza para modelar la función renal y la función de la máquina de hemodiálisis :

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (1)}$

Dónde:

• ${\displaystyle {\dot {m}}}$ es la tasa de generación de masa de la sustancia - se supone que es una constante, es decir, no una función del tiempo (igual a cero para sustancias / drogas extrañas) [mmol / min] o [mol / s]
• t es el tiempo de diálisis o el tiempo desde la inyección de la sustancia / fármaco [min] o [s]
• V es el volumen de distribución o agua corporal total [L] o [m ³ ]
• K es el aclaramiento [ml / min] o [m ³ / s]
• C es la concentración [mmol / L] o [mol / m ³ ] (en los Estados Unidos a menudo [mg / mL])

De las definiciones anteriores se deduce que es la primera derivada de la concentración con respecto al tiempo, es decir, el cambio de concentración con el tiempo.${\displaystyle {\frac {dC}{dt}}}$

Se deriva de un balance de masa.

El aclaramiento de una sustancia a veces se expresa como la inversa de la constante de tiempo que describe su tasa de eliminación del cuerpo dividida por su volumen de distribución (o agua corporal total ).

En estado estacionario, se define como la tasa de generación de masa de una sustancia (que es igual a la tasa de eliminación de masa) dividida por su concentración en la sangre .

Aclaramiento, vida media y volumen de distribución

Existe una relación importante entre el aclaramiento, la vida media de eliminación y el volumen de distribución. La constante de tasa de eliminación de un fármaco Κel es equivalente al aclaramiento total dividido por el volumen de distribución (Κel = Cltot / Vd) (tenga en cuenta el uso de Cl y no Κ, no confundir con Κel). Pero Κel también es equivalente a ln2 dividido por la vida media de la tasa de eliminación t1 / 2 (Κel = ln2t1 / 2). Por tanto, Cltot = ln2 Vd / t1 / 2. Esto significa, por ejemplo, que un aumento en el aclaramiento total da como resultado una disminución en la vida media de la tasa de eliminación, siempre que el volumen de distribución sea constante. La derivación de estas ecuaciones se puede encontrar en, por ejemplo, la Farmacología de Rang y Dale ^[6].

Efecto de la unión a proteínas plasmáticas

Para las sustancias que exhiben una unión sustancial a las proteínas plasmáticas , el aclaramiento generalmente depende de la concentración total (libre + unida a proteínas) y no de la concentración libre. ^[7]

La mayoría de las sustancias plasmáticas tienen reguladas principalmente sus concentraciones libres, que por lo tanto permanecen iguales, por lo que la unión extensa a proteínas aumenta la concentración plasmática total (libre + unida a proteínas). Esto disminuye el aclaramiento en comparación con lo que habría sido el caso si la sustancia no se uniera a la proteína. ^[7] Sin embargo, la tasa de eliminación de masa es la misma, ^[7] porque depende solo de la concentración de sustancia libre y es independiente de la unión a proteínas plasmáticas, incluso con el hecho de que las proteínas plasmáticas aumentan en concentración en el glomérulo renal distal a medida que el plasma se filtra en la cápsula de Bowman, porque los aumentos relativos en las concentraciones de sustancia-proteína y proteína no ocupada son iguales y, por lo tanto, no dan una unión neta o disociación de sustancias de las proteínas plasmáticas, lo que da una concentración plasmática constante de sustancia libre en todo el cuerpo. glomérulo, que también habría sido el caso sin ninguna unión a proteínas plasmáticas.

Sin embargo, en otros sitios además de los riñones, donde el aclaramiento se realiza mediante proteínas de transporte de membrana en lugar de filtración, la unión extensa a proteínas plasmáticas puede aumentar el aclaramiento al mantener la concentración de sustancia libre bastante constante en todo el lecho capilar, inhibiendo una disminución en el aclaramiento causada por una concentración disminuida. de sustancia libre a través del capilar.

Derivación de la ecuación

La ecuación 1 se deriva de un balance de masa :

${\displaystyle \Delta m_{body}=(-{\dot {m}}_{out}+{\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.})\Delta t\qquad (2)}$

dónde:

• ${\displaystyle \Delta t}$ es un periodo de tiempo
• ${\displaystyle \Delta m_{body}}$ el cambio en la masa de la toxina en el cuerpo durante ${\displaystyle \Delta t}$
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{in}}$ es la tasa de ingesta de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{out}}$ es la tasa de eliminación de toxinas
• ${\displaystyle {\dot {m}}_{gen.}}$ es la tasa de generación de toxinas

En palabras, la ecuación anterior dice:

El cambio en la masa de una toxina dentro del cuerpo ( ) durante algún tiempo es igual a la ingesta de la toxina más la generación de la toxina menos la eliminación de la toxina.${\displaystyle \Delta m}$${\displaystyle \Delta t}$

Ya que

${\displaystyle m_{body}=C\cdot V\qquad (3)}$

y

${\displaystyle {\dot {m}}_{out}=K\cdot C\qquad (4)}$

La ecuación A1 se puede reescribir como:

${\displaystyle \Delta (C\cdot V)=(-K\cdot C+{\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.})\Delta t\qquad (5)}$

Si uno agrega el in y gen. términos juntos, es decir, y se divide por el resultado es una ecuación en diferencias :${\displaystyle {\dot {m}}={\dot {m}}_{in}+{\dot {m}}_{gen.}}$${\displaystyle \Delta t}$

${\displaystyle {\frac {\Delta (C\cdot V)}{\Delta t}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (6)}$

Si se aplica el límite se obtiene una ecuación diferencial:${\displaystyle \Delta t\rightarrow 0}$

${\displaystyle {\frac {d(C\cdot V)}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (7)}$

Usando la regla del producto, esto se puede reescribir como:

${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}+V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (8)}$

Si se supone que el cambio de volumen no es significativo, es decir , el resultado es la Ecuación 1 :${\displaystyle C{\frac {dV}{dt}}=0}$

${\displaystyle V{\frac {dC}{dt}}=-K\cdot C+{\dot {m}}\qquad (1)}$

Solución a la ecuación diferencial

La solución general de la ecuación diferencial anterior ( 1 ) es:

${\displaystyle C={\frac {\dot {m}}{K}}+\left(C_{o}-{\frac {\dot {m}}{K}}\right)e^{-{\frac {K\cdot t}{V}}}\qquad (9)}$^{[8] [9]}

Dónde:

• C _o es la concentración al comienzo de la diálisis o la concentración inicial de la sustancia / fármaco (después de que se haya distribuido) [mmol / L] o [mol / m ³ ]
• e es la base del logaritmo natural

Solución de estado estacionario

La solución a la ecuación diferencial anterior ( 9 ) en el tiempo infinito (estado estacionario) es:

${\displaystyle C_{\infty }={\frac {\dot {m}}{K}}\qquad (10a)}$

La ecuación anterior ( 10a ) se puede reescribir como:

${\displaystyle K={\frac {\dot {m}}{C_{\infty }}}\qquad (10b)}$

La ecuación anterior ( 10b ) aclara la relación entre la remoción de masa y el aclaramiento . Afirma que (con una generación de masa constante) la concentración y el aclaramiento varían inversamente entre sí. Si se aplica a la creatinina (es decir, el aclaramiento de creatinina ), se deduce de la ecuación que si la creatinina sérica duplica el aclaramiento se reduce a la mitad y que si la creatinina sérica se cuadruplica, el aclaramiento se divide en cuatro.

Medición del aclaramiento renal

El aclaramiento renal se puede medir con una recolección cronometrada de orina y un análisis de su composición con la ayuda de la siguiente ecuación (que se deriva directamente de la derivación de ( 10b )):

${\displaystyle K={\frac {C_{U}\cdot Q}{C_{B}}}\qquad (11)}$

Dónde:

• K es el aclaramiento [ml / min]
• C _U es la concentración de orina [mmol / L] (en los EE. UU. A menudo [mg / mL])
• Q es el flujo de orina (volumen / tiempo) [ml / min] (a menudo [ml / 24 h])
• C _B es la concentración plasmática [mmol / L] (en los EE. UU. A menudo [mg / mL])

Cuando la sustancia "C" es creatinina, una sustancia química endógena que se excreta únicamente por filtración, el aclaramiento es una aproximación de la tasa de filtración glomerular . El aclaramiento de inulina se usa con menos frecuencia para determinar con precisión la tasa de filtración glomerular.

Nota : la ecuación anterior ( 11 ) es válida solo para la condición de estado estable. Si la sustancia que se aclara no tiene una concentración plasmática constante (es decir, no está en estado estacionario) K debe obtenerse de la solución (completa) de la ecuación diferencial ( 9 ).

Ver también

• Aclaramiento renal aumentado
• Aclaramiento de creatinina
• Kt / V
• Farmacocinética
• Razón de aclaramiento renal
• Coeficiente de cribado
• Kt / V estandarizado
• Tabla de medicación secretada en riñón
• Relación de reducción de urea

Referencias

1. Rowland M, Tozer TM (2011). Farmacocinética clínica y farmacodinámica, conceptos y aplicaciones (4ª ed.). Baltimore MD: Lippincott Williams & Wilkins.
2. "Objetivos de farmacocinética" . Pharmacology2000.com. 2006-12-27 . Consultado el 6 de mayo de 2013 .
3. Farmacología de Kaplan Step1 2010, página 14
4. Seldin DW (2004). "El desarrollo del concepto de liquidación" . Revista de Nefrología . 17 (1): 166–71. PMID 15151274 . 
5. Babb AL, Popovich RP, Christopher TG, Scribner BH (1971). "La génesis de la hipótesis del metro cuadrado-hora". Transacciones de la Sociedad Americana de Órganos Internos Artificiales . 17 : 81–91. PMID 5158139 . 
6. Ritter J, Flower R, Henderson G, Farmacología de Rang H. Rang & Dale. 8ª ed. Londres. Churchill Livingstone; 2015
7. Winter ME (2003). "Unión a proteínas plasmáticas" . Farmacocinética clínica básica (4ª ed.). Lippincott Williams y Wilkins. pag. 32. ISBN 978-0-7817-4147-7.
8. Gotch FA (1998). "El lugar actual del modelado cinético de la urea con respecto a las diferentes modalidades de diálisis" . Nefrología, Diálisis, Trasplante . 13 (Supl. 6): 10–4. doi : 10.1093 / ndt / 13.suppl_6.10 . PMID 9719197 .  Texto completo
9. Gotch FA, Sargent JA, Keen ML (agosto de 2000). "¿Adónde va Kt / V?". Kidney International . 76 (Supl. 76): S3-18. doi : 10.1046 / j.1523-1755.2000.07602.x . PMID 10936795 . 

Lectura adicional

• Sharifi M, Ghafourian T (enero de 2014). "Estimación de la excreción biliar de compuestos extraños utilizando propiedades de estructura molecular" . El diario AAPS . 16 (1): 65–78. doi : 10.1208 / s12248-013-9541-z . PMC  3889537 . PMID  24202722 .