El desarrollo de fármacos es el proceso de llevar un nuevo fármaco farmacéutico al mercado una vez que se ha identificado un compuesto principal a través del proceso de descubrimiento de fármacos . Incluye investigación preclínica en microorganismos y animales, solicitud de estatus regulatorio, como a través de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos para un nuevo medicamento en investigación para iniciar ensayos clínicos en humanos, y puede incluir el paso de obtener la aprobación regulatoria con una nueva solicitud de medicamento. comercializar la droga. [1] [2]El proceso completo, desde el concepto hasta las pruebas preclínicas en el laboratorio y el desarrollo de ensayos clínicos, incluidos los ensayos de Fase I-III, hasta la vacuna o el fármaco aprobados, por lo general, lleva más de una década. [1] [2] [3]
Desarrollo de nuevas entidades químicas
En términos generales, el proceso de desarrollo de fármacos se puede dividir en trabajo clínico y preclínico.
Preclínico
Las nuevas entidades químicas (NCE, también conocidas como nuevas entidades moleculares o NME) son compuestos que surgen del proceso de descubrimiento de fármacos . Estos tienen una actividad prometedora contra un objetivo biológico particular que es importante en la enfermedad. Sin embargo, se sabe poco sobre la seguridad, toxicidad , farmacocinética y metabolismo de esta NCE en humanos. La función del desarrollo de fármacos es evaluar todos estos parámetros antes de los ensayos clínicos en humanos. Otro objetivo importante del desarrollo de fármacos es recomendar la dosis y el horario para el primer uso en un ensayo clínico en humanos (" primera dosis en humanos " [FIH] o primera dosis humana [FHD], anteriormente también conocida como "primera dosis -hombre "[FIM]).
Además, el desarrollo de fármacos debe establecer las propiedades fisicoquímicas del NCE: su composición química, estabilidad y solubilidad. Los fabricantes deben optimizar el proceso que utilizan para fabricar el producto químico, de modo que puedan escalar desde un químico medicinal que produce miligramos hasta la fabricación en la escala de kilogramos y toneladas . Además, examinan la idoneidad del producto para envasar en forma de cápsulas , tabletas , aerosoles, inyectables intramusculares, inyectables subcutáneos o formulaciones intravenosas . Juntos, estos procesos se conocen en el desarrollo clínico y preclínico como química, fabricación y control (CMC).
Muchos aspectos del desarrollo de fármacos se centran en satisfacer los requisitos reglamentarios para la aplicación de un nuevo fármaco . Por lo general, estos constituyen una serie de pruebas diseñadas para determinar las principales toxicidades de un compuesto nuevo antes del primer uso en humanos. Es un requisito legal que se realice una evaluación de la toxicidad de los órganos principales (efectos sobre el corazón y los pulmones, el cerebro, los riñones, el hígado y el sistema digestivo), así como los efectos sobre otras partes del cuerpo que podrían verse afectadas por el fármaco ( por ejemplo, la piel si el nuevo fármaco se administrará sobre la piel oa través de ella). Estas pruebas preliminares se realizan utilizando métodos in vitro (por ejemplo, con células aisladas), pero muchas pruebas solo pueden utilizar animales de experimentación para demostrar la compleja interacción del metabolismo y la exposición al fármaco en la toxicidad. [5]
La información se recopila a partir de estas pruebas preclínicas, así como la información sobre CMC, y se envía a las autoridades reguladoras (en los EE. UU., A la FDA ), como una solicitud de Nuevo Medicamento en Investigación (IND). Si se aprueba el IND, el desarrollo pasa a la fase clínica.
Fase clínica
Los ensayos clínicos implican tres o cuatro pasos: [6]
- Los ensayos de fase I, generalmente en voluntarios sanos, determinan la seguridad y la dosificación.
- Los ensayos de fase II se utilizan para obtener una lectura inicial de la eficacia y explorar más a fondo la seguridad en un pequeño número de pacientes que tienen la enfermedad a la que se dirige la NCE.
- Los ensayos de fase III son ensayos grandes y fundamentales para determinar la seguridad y la eficacia en un número suficientemente grande de pacientes con la enfermedad objetivo. Si la seguridad y la eficacia se prueban adecuadamente, las pruebas clínicas pueden detenerse en este paso y la NCE avanza a la etapa de solicitud de nuevo fármaco (NDA).
- Los ensayos de fase IV son ensayos posteriores a la aprobación que a veces son una condición adjunta por la FDA, también llamados estudios de vigilancia posteriores a la comercialización.
El proceso de definir las características del fármaco no se detiene una vez que una NCE avanza en los ensayos clínicos en humanos. Además de las pruebas necesarias para trasladar una nueva vacuna o fármaco antivírico a la clínica por primera vez, los fabricantes deben asegurarse de que las toxicidades crónicas o a largo plazo estén bien definidas, incluidos los efectos en sistemas no controlados previamente (fertilidad, reproducción, sistema inmunológico, entre otros). [7] [8]
Si una vacuna candidata o un compuesto antiviral surge de estas pruebas con un perfil de toxicidad y seguridad aceptable, y el fabricante puede demostrar además que tiene el efecto deseado en los ensayos clínicos, entonces la cartera de pruebas de NCE puede enviarse para su aprobación comercial en los distintos países. donde el fabricante planea venderlo. [9] En los Estados Unidos, este proceso se denomina " solicitud de nuevo medicamento " o NDA. [9] [7]
La mayoría de los candidatos a fármacos nuevos (NCE) fracasan durante el desarrollo del fármaco, ya sea porque tienen una toxicidad inaceptable o simplemente porque no demuestran su eficacia en la enfermedad objetivo, como se muestra en los ensayos clínicos de fase II-III. [10] [11] Las revisiones críticas de los programas de desarrollo de fármacos indican que los ensayos clínicos de Fase II-III fallan debido principalmente a efectos secundarios tóxicos desconocidos (50% de fracaso de los ensayos de cardiología de Fase II ), y debido a una financiación inadecuada, deficiencias en el diseño del ensayo o ejecución de prueba deficiente. [12] [13]
Un estudio que cubrió la investigación clínica en los años 1980-90 encontró que solo el 21.5% de los candidatos a fármacos que comenzaron los ensayos de Fase I finalmente fueron aprobados para su comercialización. [14] Durante 2006-15, la tasa de éxito para obtener la aprobación de la Fase I para los ensayos exitosos de la Fase III fue de menos del 10% en promedio, y del 16% específicamente para las vacunas. [15] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como una "tasa de deserción", que requiere decisiones durante las primeras etapas del desarrollo de fármacos para "matar" los proyectos temprano para evitar costosos fracasos. [15] [16]
Costo
Un estudio de 2010 evaluó los costos tanto capitalizados como de bolsillo para llevar un solo medicamento nuevo al mercado en aproximadamente 1.800 millones de dólares y 870 millones de dólares, respectivamente. [17] Una estimación del costo medio de los ensayos de 2015-16 para el desarrollo de 10 medicamentos contra el cáncer fue de 648 millones de dólares. [18] En 2017, el costo medio de un ensayo fundamental en todas las indicaciones clínicas fue de 19 millones de dólares. [19]
El costo promedio (dólares de 2013) de cada etapa de la investigación clínica fue de US $ 25 millones para un estudio de seguridad de Fase I, $ 59 millones para un estudio de eficacia controlado aleatorio de Fase II y $ 255 millones para un ensayo fundamental de Fase III para demostrar su equivalencia o superioridad a un medicamento aprobado existente, [20] posiblemente tan alto como $ 345 millones. [19] El costo promedio de realizar un ensayo fundamental de fase III en 2015-16 sobre un candidato a fármaco para enfermedades infecciosas fue de $ 22 millones. [19]
El costo total de llevar un nuevo medicamento (es decir, una nueva entidad química ) al mercado, desde el descubrimiento a través de los ensayos clínicos hasta la aprobación, es complejo y controvertido. [21] [22] [19] [23] En una revisión de 2016 de 106 candidatos a fármacos evaluados a través de ensayos clínicos, el gasto de capital total para un fabricante que tiene un fármaco aprobado a través de ensayos de Fase III exitosos fue de $ 2.6 mil millones (en dólares de 2013), una cantidad que aumenta a una tasa anual del 8,5%. [20] Durante el período 2003-2013, para las empresas que aprobaron entre 8 y 13 medicamentos, el costo por medicamento podría aumentar hasta $ 5.500 millones, debido principalmente a la expansión geográfica internacional para la comercialización y los costos continuos de los ensayos de fase IV para la vigilancia continua de la seguridad . [24]
Las alternativas al desarrollo de fármacos convencionales tienen como objetivo que las universidades, los gobiernos y la industria farmacéutica colaboren y optimicen los recursos. [25]
Valuación
La naturaleza de un proyecto de desarrollo de medicamentos se caracteriza por altas tasas de deserción , grandes gastos de capital y plazos prolongados. Esto hace que la valoración de este tipo de proyectos y empresas sea una tarea desafiante. No todos los métodos de valoración pueden hacer frente a estas particularidades. Los métodos de valoración más utilizados son el valor actual neto ajustado al riesgo (rNPV), los árboles de decisión , las opciones reales o los comparables .
Los impulsores de valor más importantes son el costo de capital o la tasa de descuento que se utiliza, los atributos de fase como la duración, las tasas de éxito y los costos, y las ventas previstas, incluido el costo de los bienes y los gastos de marketing y ventas. Aspectos menos objetivos como la calidad de la gestión o la novedad de la tecnología deben reflejarse en la estimación de los flujos de efectivo . [26] [27]
Tasa de éxito
Los candidatos a un nuevo fármaco para tratar una enfermedad podrían, teóricamente, incluir de 5.000 a 10.000 compuestos químicos. En promedio, alrededor de 250 de estos son lo suficientemente prometedores para una evaluación adicional utilizando pruebas de laboratorio, ratones y otros animales de prueba. Por lo general, alrededor de diez de estos califican para pruebas en humanos. [28] Un estudio realizado por el Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Fármacos que cubrió las décadas de 1980 y 1990 encontró que sólo el 21,5 por ciento de los fármacos que comenzaron los ensayos de Fase I finalmente fueron aprobados para su comercialización. [29] En el período de 2006 a 2015, la tasa de éxito fue del 9,6%. [30] Las altas tasas de fracaso asociadas con el desarrollo farmacéutico se conocen como el problema de la "tasa de deserción". La toma de decisiones cuidadosa durante el desarrollo de medicamentos es esencial para evitar costosos fracasos. [31] En muchos casos, el diseño inteligente de programas y ensayos clínicos puede evitar resultados negativos falsos. Los estudios de búsqueda de dosis bien diseñados y las comparaciones con un grupo de tratamiento con placebo y con el estándar de oro desempeñan un papel importante en la obtención de datos fiables. [32]
Iniciativas informáticas
Las iniciativas novedosas incluyen la asociación entre organizaciones gubernamentales y la industria, como la Iniciativa Europea de Medicamentos Innovadores . [33] La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . Creó la "Iniciativa de ruta crítica" para mejorar la innovación del desarrollo de medicamentos, [34] y la designación de Terapia de avance para acelerar el desarrollo y la revisión regulatoria de los medicamentos candidatos para los cuales la evidencia clínica preliminar muestra que el medicamento candidato puede mejorar sustancialmente la terapia para un trastorno grave. [35]
En marzo de 2020, el Departamento de Energía de los Estados Unidos , la National Science Foundation , la NASA , la industria y nueve universidades reunieron recursos para acceder a supercomputadoras de IBM , combinados con recursos de computación en la nube de Hewlett Packard Enterprise , Amazon , Microsoft y Google , para el descubrimiento de fármacos. . [36] [37] El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19 también tiene como objetivo pronosticar la propagación de enfermedades, modelar posibles vacunas y analizar miles de compuestos químicos para diseñar una vacuna o terapia COVID-19. [36] [37] [38] En mayo de 2020, se lanzó la asociación OpenPandemics - COVID-19 entre Scripps Research y World Community Grid de IBM . La asociación es un proyecto de computación distribuida que "ejecutará automáticamente un experimento simulado en segundo plano [de PC domésticos conectados] que ayudará a predecir la efectividad de un compuesto químico en particular como posible tratamiento para COVID-19". [39]
Ver también
- Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas
- Diseño de fármacos
- Reposicionamiento de fármacos
- Ingenieria farmaceutica
- Fabricación farmacéutica
- Droga generica
- Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano , consenso entre la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), la UE y Japón .
- Lista de empresas farmacéuticas
Referencias
- ^ a b Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (1 de julio de 2016). "Directrices de desarrollo y descubrimiento temprano de fármacos: para investigadores académicos, colaboradores y empresas de nueva creación" . Manual de orientación de ensayos . Eli Lilly & Company y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales. PMID 22553881 .
- ^ a b Taylor D (2015). "La industria farmacéutica y el futuro del desarrollo de fármacos". Problemas en ciencia y tecnología ambientales . Real Sociedad de Química: 1–33. doi : 10.1039 / 9781782622345-00001 . ISBN 978-1-78262-189-8.
- ^ "El proceso de desarrollo de fármacos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 4 de enero de 2018 . Consultado el 21 de marzo de 2020 .
- ^ Kessler DA, Feiden KL (marzo de 1995). "Evaluación más rápida de medicamentos vitales". Scientific American . 272 (3): 48–54. Código Bibliográfico : 1995SciAm.272c..48K . doi : 10.1038 / scientificamerican0395-48 . PMID 7871409 .
- ^ Madorran E, Stožer A, Bevc S, Maver U (2020). "Modelo de toxicidad in vitro: actualizaciones para cerrar la brecha entre la investigación clínica y preclínica" . Revista bosnia de ciencias médicas básicas . 20 (2): 157–68. doi : 10.17305 / bjbms.2019.4378 . PMC 7202182 . PMID 31621554 .Mantenimiento de CS1: utiliza el parámetro de autores ( enlace )
- ^ Ciociola AA, Cohen LB, Kulkarni P (mayo de 2014). "Cómo los medicamentos son desarrollados y aprobados por la FDA: proceso actual y direcciones futuras". La Revista Estadounidense de Gastroenterología . 109 (5): 620–3. doi : 10.1038 / ajg.2013.407 . PMID 24796999 . S2CID 205100166 .
- ^ a b Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (1 de julio de 2016). "Directrices de desarrollo y descubrimiento temprano de fármacos: para investigadores académicos, colaboradores y empresas de nueva creación" . Manual de orientación de ensayos . Eli Lilly & Company y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales. PMID 22553881 .
- ^ "Proceso de aprobación de productos de vacunas" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 30 de enero de 2018 . Consultado el 21 de marzo de 2020 .
- ^ a b "El proceso de desarrollo de fármacos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 4 de enero de 2018 . Consultado el 21 de marzo de 2020 .
- ^ "El proceso de desarrollo de fármacos" . EE.UU. Administración de Drogas y Alimentos (FDA). 4 de enero de 2018 . Consultado el 21 de marzo de 2020 .
- ^ Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (1 de julio de 2016). "Directrices de desarrollo y descubrimiento temprano de fármacos: para investigadores académicos, colaboradores y empresas de nueva creación" . Manual de orientación de ensayos . Eli Lilly & Company y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales. PMID 22553881 .
- ^ Van Norman GA (junio de 2019). "Ensayos de fase II en el desarrollo de fármacos y diseño de ensayos adaptativos" . JACC. Básico a la ciencia traslacional . 4 (3): 428–437. doi : 10.1016 / j.jacbts.2019.02.005 . PMC 6609997 . PMID 31312766 .
- ^ Fogel DB (septiembre de 2018). "Factores asociados con los ensayos clínicos que fallan y oportunidades para mejorar la probabilidad de éxito: una revisión" . Comunicaciones de ensayos clínicos contemporáneos . 11 : 156-164. doi : 10.1016 / j.conctc.2018.08.001 . PMC 6092479 . PMID 30112460 .
- ^ "Los costes de I + D están aumentando" . Marketing médico y medios de comunicación . 38 (6): 14. 1 de junio de 2003. Archivado desde el original el 18 de octubre de 2016.
- ^ a b "Tasas de éxito del desarrollo clínico: 2006-2015" (PDF) . Análisis de la industria BIO. Junio de 2016.
- ^ Wang Y (2012). "Extraer conocimiento de programas de desarrollo fallidos". Medicina farmacéutica . 26 (2): 91–96. doi : 10.1007 / BF03256897 . S2CID 17171991 .
- ^ Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos BH, Lindborg SR, Schacht AL (marzo de 2010). "Cómo mejorar la productividad de la I + D: el gran desafío de la industria farmacéutica" . Reseñas de la naturaleza. Descubrimiento de drogas . 9 (3): 203-14. doi : 10.1038 / nrd3078 . PMID 20168317 . S2CID 1299234 .
- ^ Prasad V, Mailankody S (noviembre de 2017). "Inversión en investigación y desarrollo para llevar un único fármaco contra el cáncer al mercado e ingresos después de su aprobación" . Medicina Interna JAMA . 177 (11): 1569-1575. doi : 10.1001 / jamainternmed.2017.3601 . PMC 5710275 . PMID 28892524 .
- ^ a b c d Moore TJ, Zhang H, Anderson G, Alexander GC (noviembre de 2018). "Costos estimados de ensayos fundamentales para nuevos agentes terapéuticos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU., 2015-2016" . Medicina Interna JAMA . 178 (11): 1451–1457. doi : 10.1001 / jamainternmed.2018.3931 . PMC 6248200 . PMID 30264133 .
- ^ a b DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW (mayo de 2016). "Innovación en la industria farmacéutica: nuevas estimaciones de costes de I + D" . Revista de Economía de la Salud . 47 : 20–33. doi : 10.1016 / j.jhealeco.2016.01.012 . hdl : 10161/12742 . PMID 26928437 .
- ^ Strovel J, Sittampalam S, Coussens NP, Hughes M, Inglese J, Kurtz A, et al. (1 de julio de 2016). "Directrices de desarrollo y descubrimiento temprano de fármacos: para investigadores académicos, colaboradores y empresas de nueva creación" . Manual de orientación de ensayos . Eli Lilly & Company y el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales. PMID 22553881 .
- ^ Taylor D (2015). "La industria farmacéutica y el futuro del desarrollo de fármacos". Problemas en ciencia y tecnología ambientales . Real Sociedad de Química: 1–33. doi : 10.1039 / 9781782622345-00001 . ISBN 978-1-78262-189-8.
- ^ Sertkaya A, Wong HH, Jessup A, Beleche T (abril de 2016). "Impulsores de costos clave de los ensayos clínicos farmacéuticos en los Estados Unidos". Ensayos clínicos . 13 (2): 117–26. doi : 10.1177 / 1740774515625964 . PMID 26908540 . S2CID 24308679 .
- ^ Herper M (11 de agosto de 2013). "El costo de crear un nuevo medicamento ahora $ 5 mil millones, empujando a las grandes farmacéuticas a cambiar" . Forbes . Consultado el 17 de julio de 2016 .
- ^ Maxmen A (agosto de 2016). "Rompiendo el mito de los mil millones de dólares: cómo reducir el costo del desarrollo de fármacos" . Naturaleza . 536 (7617): 388–90. Código Bibcode : 2016Natur.536..388M . doi : 10.1038 / 536388a . PMID 27558048 .
- ^ Boris Bogdan y Ralph Villiger, "Valoración en ciencias de la vida. Una guía práctica", 2008, segunda edición, Springer Verlag.
- ^ Nielsen, Nicolaj Hoejer "Métodos de valoración financiera para biotecnología", 2010. "Copia archivada" (PDF) . Archivado desde el original (PDF) el 5 de marzo de 2012 . Consultado el 25 de noviembre de 2014 .CS1 maint: copia archivada como título ( enlace )
- ^ Stratmann HG (septiembre de 2010). "Mala medicina: cuando la investigación médica va mal". Ciencia ficción analógica y realidad . CXXX (9): 20.
- ^ "Los costes de I + D están aumentando" . Marketing médico y medios de comunicación . 38 (6): 14. 1 de junio de 2003. Archivado desde el original el 18 de octubre de 2016.
- ^ "Tasas de éxito del desarrollo clínico 2006-2015" (PDF) . Análisis de la industria BIO . Junio de 2016.
- ^ Wang Y. (2012). "Extraer conocimiento de programas de desarrollo fallidos" . Pharm Med . 26 (2): 91–96. doi : 10.1007 / BF03256897 . S2CID 17171991 .
- ^ Herschel, M. (2012). "Decisiones de cartera en el desarrollo temprano: no tire al bebé con el agua del baño" . Pharm Med . 26 (2): 77–84. doi : 10.1007 / BF03256895 . S2CID 15782597 . Archivado desde el original el 16 de junio de 2012 . Consultado el 12 de junio de 2012 .
- ^ "Acerca de la iniciativa de medicamentos innovadores" . Iniciativa europea sobre medicamentos innovadores. 2020 . Consultado el 24 de enero de 2020 .
- ^ "Iniciativa del camino crítico" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 23 de abril de 2018 . Consultado el 24 de enero de 2020 .
- ^ "Terapia de avance" . Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. 4 de enero de 2018 . Consultado el 24 de enero de 2020 .
- ^ a b Shankland S (23 de marzo de 2020). "Dieciséis supercomputadoras abordan curas de coronavirus en los Estados Unidos" . CNET . ViacomCBS . Consultado el 27 de abril de 2020 .
- ^ a b "El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19" . El Consorcio de Computación de Alto Rendimiento COVID-19. 2020 . Consultado el 27 de abril de 2020 .
- ^ Marshall S, Madabushi R, Manolis E, Krudys K, Staab A, Dykstra K, Visser SA (febrero de 2019). "Descubrimiento y desarrollo de fármacos basados en modelos: buenas prácticas de la industria actual y expectativas regulatorias y perspectivas futuras" . CPT . 8 (2): 87–96. doi : 10.1002 / psp4.12372 . PMC 6389350 . PMID 30411538 .
- ^ "OpenPandemics - COVID-19" . IBM. 2020 . Consultado el 18 de mayo de 2020 .
enlaces externos
- Unión Internacional de Farmacología Clínica y Básica