El síndrome de Cockayne ( SC ), también llamado síndrome de Neill-Dingwall , es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro y fatal que se caracteriza por retraso del crecimiento, deterioro del desarrollo del sistema nervioso , sensibilidad anormal a la luz solar ( fotosensibilidad ), trastornos oculares y envejecimiento prematuro . [1] [2] [3] El retraso del crecimiento y los trastornos neurológicos son criterios para el diagnóstico, mientras que la fotosensibilidad, la pérdida auditiva, las anomalías oculares y las caries son otras características muy comunes. [3] Es posible que surjan problemas con alguno o todos los órganos internos. Se asocia con un grupo de trastornos denominados leucodistrofias , que son afecciones caracterizadas por la degradación de la sustancia blanca neurológica . El trastorno subyacente es un defecto en un mecanismo de reparación del ADN . [4] A diferencia de otros defectos de la reparación del ADN, los pacientes con SC no están predispuestos al cáncer o la infección. [5] El síndrome de Cockayne es una enfermedad poco común pero destructiva que generalmente resulta en la muerte dentro de la primera o segunda década de la vida. Se conoce la mutación de genes específicos en el síndrome de Cockayne, pero aún no se conocen bien los efectos generalizados y su relación con la reparación del ADN. [5]
Síndrome de Cockayne | |
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Otros nombres | Síndrome de Neill-Dingwall |
Especialidad | Genética médica , neurología , dermatología |
Lleva el nombre del médico inglés Edward Alfred Cockayne (1880-1956), quien lo describió por primera vez en 1936 y lo volvió a describir en 1946. [6] El síndrome de Neill-Dingwall recibió su nombre de Mary M. Dingwall y Catherine A. Neill. [6] Estos dos científicos describieron el caso de dos hermanos con síndrome de Cockayne y afirmaron que era la misma enfermedad descrita por Cockayne. En su artículo, los dos contribuyeron a los signos de la enfermedad a través del descubrimiento de calcificaciones en el cerebro. También compararon el síndrome de Cockayne con lo que ahora se conoce como síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS), entonces llamado progeria, debido al envejecimiento avanzado que caracteriza a ambos trastornos. [6]
Tipos
- El SC de tipo I, la forma "clásica", se caracteriza por un crecimiento fetal normal con la aparición de anomalías en los dos primeros años de vida. La visión y la audición disminuyen gradualmente. [7] Los sistemas nerviosos central y periférico se degeneran progresivamente hasta la muerte en la primera o segunda década de la vida como resultado de una grave degradación neurológica. La atrofia cortical es menos grave en el CS tipo I. [8]
- El CS tipo II está presente desde el nacimiento ( congénito ) y es mucho más grave que el CS tipo 1. [7] Implica muy poco desarrollo neurológico después del nacimiento. La muerte suele ocurrir a los siete años. Este tipo específico también se ha designado como síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS) o síndrome de Pena-Shokeir tipo II. [7] El síndrome de COFS se llama así debido a los efectos que tiene en el cerebro, los ojos, la cara y el sistema esquelético, ya que la enfermedad con frecuencia causa atrofia cerebral, cataratas, pérdida de grasa en la cara y osteoporosis. El síndrome de COFS se puede subdividir en varias afecciones (tipos de COFS 1, 2, 3 (asociado con xeroderma pigmentoso ) y 4). [9] Por lo general, los pacientes con esta forma de inicio temprano del trastorno muestran daño cerebral más severo, incluida una mielinización reducida de la sustancia blanca y calcificaciones más generalizadas, incluso en la corteza y los ganglios basales. [8]
- El SC de tipo III, caracterizado por un inicio tardío, suele ser más leve que los de los tipos I y II. [7] A menudo, los pacientes con Tipo III vivirán hasta la edad adulta.
- El síndrome de Xeroderma pigmentosum-Cockayne (XP-CS) ocurre cuando un individuo también sufre de xeroderma pigmentosum, otra enfermedad de reparación del ADN. Se expresan algunos síntomas de cada enfermedad. Por ejemplo, hay pecas y anomalías pigmentarias características de XP. Se observan el trastorno neurológico, la espasticidad y el subdesarrollo de los órganos sexuales característicos del SC. Sin embargo, la hipomielinización y los rasgos faciales de los pacientes típicos de SC no están presentes. [10]
Causas
Si se produce hiperoxia o exceso de oxígeno en nuestro cuerpo, nuestro metabolismo celular produce varias formas de oxígeno altamente reactivas llamadas radicales libres . Esto puede causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN . En las células normales, nuestro cuerpo repara las secciones dañadas. En el caso de esta enfermedad, debido a sutiles defectos en la transcripción , la maquinaria genética de los niños para sintetizar las proteínas que necesita el cuerpo no funciona a su capacidad normal. Es decir, los científicos creían que la maquinaria genética de estos niños para sintetizar las proteínas que necesita el cuerpo no funciona a su capacidad normal. Con el tiempo, según esta teoría, resulta en un fracaso del desarrollo y la muerte. Cada minuto, el cuerpo bombea de 10 a 20 litros de oxígeno a través de la sangre , llevándolo a miles de millones de células de nuestro cuerpo. En su forma molecular normal , el oxígeno es inofensivo. Sin embargo, el metabolismo celular que involucra oxígeno puede generar varios radicales libres altamente reactivos. Estos radicales libres pueden causar daño oxidativo a los componentes celulares, incluido el ADN. En una célula humana promedio , se producen varios miles de lesiones en el ADN todos los días. Muchas de estas lesiones resultan del daño oxidativo . Cada lesión, una sección dañada de ADN, debe cortarse y repararse para preservar su función normal. El ADN no reparado puede perder su capacidad para codificar proteínas. También pueden producirse mutaciones. Estas mutaciones pueden activar oncogenes o silenciar genes supresores de tumores. Según la investigación, el daño oxidativo a los genes activos no se repara preferentemente y, en los casos más graves, la reparación se ralentiza en todo el genoma . La acumulación resultante de daño oxidativo podría deteriorar las funciones normales del ADN e incluso puede resultar en el desencadenamiento de un programa de muerte celular (apoptosis). Los niños con esta enfermedad no reparan los genes activos donde ocurre el daño oxidativo. Normalmente, la reparación del daño oxidativo es más rápida en los genes activos (que constituyen menos del cinco por ciento del genoma) que en las regiones inactivas del ADN. La acumulación resultante de daño oxidativo podría deteriorar las funciones normales del ADN e incluso puede resultar en el desencadenamiento de un programa de muerte celular ( apoptosis ). [11]
Genética
El síndrome de Cockayne se clasifica genéticamente de la siguiente manera:
Tipo | OMIM | Gene |
---|---|---|
A | 216400 | ERCC8 (también llamado CSA) |
B | 133540 | ERCC6 (también llamado CSB) |
C | 216411 | ninguno conocido |
- Las mutaciones en el gen ERCC8 (también conocido como CSA) o en el gen ERCC6 (también conocido como CSB) son la causa del síndrome de Cockayne. [7] Las mutaciones en la mutación del gen ERCC6 constituyen aproximadamente el 70% de los casos. Las proteínas producidas por estos genes están involucradas en la reparación del ADN dañado a través del mecanismo de reparación acoplado a la transcripción , particularmente el ADN en genes activos. El daño al ADN es causado por los rayos ultravioleta de la luz solar, la radiación o los radicales libres en el cuerpo. Una célula normal puede reparar el daño del ADN antes de que se acumule. Si se altera el gen ERCC6 o ERCC8 (como en el síndrome de Cockayne), el daño del ADN encontrado durante la transcripción no se repara, lo que hace que la ARN polimerasa se detenga en esa ubicación, lo que interfiere con la expresión génica. A medida que se acumula el daño del ADN no reparado, se impide progresivamente la expresión génica más activa, lo que provoca un mal funcionamiento de las células o la muerte celular, lo que probablemente contribuye a los signos del síndrome de Cockayne, como el envejecimiento prematuro y la hipomielinización neuronal. [7]
Mecanismo
A diferencia de las células con capacidad de reparación normal, las células deficientes en CSA y CSB son incapaces de reparar preferentemente los dímeros de pirimidina de ciclobutano inducidos por la acción de la luz ultravioleta (UV) en la hebra molde de genes transcritos activamente . [12] Esta deficiencia refleja la pérdida de la capacidad para realizar el proceso de reparación del ADN conocido como reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER). [13]
Dentro de la célula dañada, la proteína CSA normalmente se localiza en los sitios de daño del ADN , particularmente entrecruzamiento entre cadenas, roturas de doble cadena y algunos monoadductos. [14] La proteína CSB también se recluta normalmente en sitios dañados del ADN, y su reclutamiento es más rápido y robusto de la siguiente manera: enlaces cruzados entre cadenas> roturas de doble cadena> monoadductos> daño oxidativo. [14] La proteína CSB forma un complejo con otra proteína de reparación del ADN, SNM1A ( DCLRE1A ), una exonucleasa 5 '- 3' , que se localiza en enlaces cruzados entre cadenas de una manera dependiente de la transcripción. [15] La acumulación de proteína CSB en sitios de roturas de doble cadena de ADN ocurre de una manera dependiente de la transcripción y facilita la reparación recombinacional homóloga de las roturas. [16] Durante la fase G0 / G1 del ciclo celular, el daño del ADN puede desencadenar un proceso de reparación recombinacional dependiente de CSB que utiliza una plantilla de ARN (en lugar de ADN ). [17]
Es probable que las características de envejecimiento prematuro del CS se deban, al menos en parte, a las deficiencias en la reparación del ADN (consulte la teoría del envejecimiento del daño del ADN ). [18]
Diagnóstico
Las personas con este síndrome tienen un tamaño de cabeza más pequeño de lo normal ( microcefalia ), son de baja estatura ( enanismo ), sus ojos parecen hundidos y tienen un aspecto ″ envejecido ″. A menudo tienen extremidades largas con contracturas en las articulaciones (incapacidad para relajar el músculo en una articulación), espalda encorvada ( cifosis ) y pueden ser muy delgadas ( caquetas ) debido a la pérdida de grasa subcutánea. Su barbilla pequeña, orejas grandes y nariz puntiaguda y fina a menudo dan una apariencia envejecida. [8] La piel de las personas con síndrome de Cockayne también se ve afectada con frecuencia: hiperpigmentación, venas varicosas o arañas vasculares ( telangiectasia ), [8] y una sensibilidad grave a la luz solar son comunes, incluso en personas sin XP-CS. A menudo, los pacientes con síndrome de Cockayne sufrirán quemaduras graves o ampollas con muy poca exposición al calor. Los ojos de los pacientes pueden verse afectados de diversas formas y las anomalías oculares son frecuentes en el SC. Son frecuentes las cataratas y la nubosidad de la córnea ( opacidad de la córnea ). Puede producirse la pérdida y el daño de los nervios del nervio óptico, provocando atrofia óptica. [3] El nistagmo , o movimiento ocular involuntario, y las pupilas que no se dilatan demuestran una pérdida de control del movimiento muscular voluntario e involuntario. [8] Una pigmentación retiniana de sal y pimienta también es un signo típico. El diagnóstico se determina mediante una prueba específica para la reparación del ADN, que mide la recuperación del ARN después de la exposición a la radiación ultravioleta. A pesar de estar asociado con genes implicados en la reparación por escisión de nucleótidos (NER), a diferencia del xeroderma pigmentoso , el CS no está asociado con un mayor riesgo de cáncer. [5]
Estudios de laboratorio
En los pacientes con síndrome de Cockayne, las células irradiadas con UV muestran una disminución de la síntesis de ADN y ARN. https://emedicine.medscape.com/article/1115866-workup#c5 Los estudios de laboratorio son principalmente útiles para eliminar otros trastornos. Por ejemplo, la radiografía esquelética, las pruebas endocrinológicas y los estudios de rotura cromosómica pueden ayudar a excluir los trastornos incluidos en el diagnóstico diferencial. [ cita requerida ]
Estudios de imagen
La tomografía computarizada del cerebro en pacientes con síndrome de Cockayne puede revelar calcificaciones y atrofia cortical. [19]
Otras pruebas
Es posible la evaluación prenatal. El cultivo de células de líquido amniótico se usa para demostrar que las células fetales son deficientes en la síntesis de ARN después de la irradiación con UV.
Neurología
Los estudios de imágenes revelan una ausencia generalizada de las vainas de mielina de las neuronas en la sustancia blanca del cerebro y una atrofia general de la corteza. [5] También se han encontrado calcificaciones en el putamen , un área del prosencéfalo que regula los movimientos y ayuda en algunas formas de aprendizaje, [8] junto con la corteza. [6] Además, la atrofia del área central del cerebelo que se encuentra en pacientes con síndrome de Cockayne también podría resultar en la falta de control muscular, particularmente involuntario, y la mala postura que se observa típicamente. [ cita requerida ]
Tratamiento
No existe una cura permanente para este síndrome, aunque los pacientes pueden ser tratados sintomáticamente. El tratamiento generalmente incluye fisioterapia y cirugías menores en los órganos afectados, como la extirpación de cataratas. [3] También se recomienda usar protector solar de alto factor y ropa protectora porque los pacientes con síndrome de Cockayne son muy sensibles a la radiación ultravioleta. [20] Una nutrición óptima también puede ayudar. Se recomienda la asesoría genética para los padres, ya que el trastorno tiene un 25% de posibilidades de transmitirse a futuros hijos, y las pruebas prenatales también son una posibilidad. [3] Otro aspecto importante es la prevención de la recurrencia de CS en otros hermanos. La identificación de los defectos genéticos implicados permite ofrecer asesoramiento genético y pruebas de diagnóstico prenatal a los padres que ya tienen un hijo afectado. [21]
Pronóstico
El pronóstico para las personas con síndrome de Cockayne es malo, ya que la muerte suele ocurrir a los 12 años. [22] El pronóstico del síndrome de Cockayne varía según el tipo de enfermedad. Hay tres tipos de síndrome de Cockayne según la gravedad y la aparición de los síntomas. Sin embargo, las diferencias entre los tipos no siempre son claras, y algunos investigadores creen que los signos y síntomas reflejan un espectro en lugar de tipos distintos: el síndrome de Cockayne tipo A (CSA) se caracteriza por un desarrollo normal hasta que el niño tiene 1 o 2 años. de edad, momento en el que el crecimiento se ralentiza y se notan retrasos en el desarrollo. Los síntomas no son evidentes hasta el año. La esperanza de vida para el tipo A es de aproximadamente 10 a 20 años. Estos síntomas se observan en niños con CS tipo 1. El síndrome de Cockayne tipo B (CSB), también conocido como "síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS)" (o "síndrome de Pena-Shokeir tipo B"), es el subtipo más grave. Los síntomas están presentes al nacer y el desarrollo normal del cerebro se detiene después del nacimiento. La esperanza de vida media de los niños con el tipo B es de hasta 7 años. Estos síntomas se observan en niños con CS tipo 2. El síndrome de Cockayne tipo C (CSC) aparece más tarde en la infancia con síntomas más leves que los otros tipos y una progresión más lenta del trastorno. Las personas con este tipo de síndrome de Cockayne viven hasta la edad adulta, con una esperanza de vida promedio de 40 a 50 años. Estos síntomas se observan en el CS tipo 3. [23]
Epidemiología
El síndrome de Cockayne es poco común en todo el mundo. No se informa de predilección racial por el síndrome de Cockayne. No se describe predilección sexual por el síndrome de Cockayne; la proporción hombre-mujer es igual. El síndrome de Cockayne I (CS-A) se manifiesta en la infancia. El síndrome de Cockayne II (CS-B) se manifiesta al nacer o en la infancia y tiene peor pronóstico. [24]
Investigación reciente
La investigación reciente de enero de 2018 menciona diferentes características de la CS que se ven a nivel mundial con similitudes y diferencias: la CS tiene una incidencia de 1 en 250,000 nacidos vivos y una prevalencia de aproximadamente 1 por cada 2.5 millones, que es notablemente consistente en varias regiones a nivel mundial: [ 25] [26]
Partes afectadas | Características clínicas | patología |
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Cara | Caritas marchitas. Ojos hundidos, orejas grandes, nariz fina y puntiaguda. Mentón pequeño. Caries dental , hipoplasia del esmalte. | |
Piel , cabello , uñas | Fotosensibilidad . Piel con apariencia arrugada y envejecida. Cabello fino y seco, canas prematuras. Mal acceso venoso . | |
Sistema nervioso central | La microcefalia suele comenzar a los 2 años. Retraso mental con bajo coeficiente intelectual . Hitos retrasados . Temblores , ataxia , convulsiones , accidentes cerebrovasculares y hemorragias subdurales . | Desmielinización - es irregular y segmental- “ leucodistrofia metacromática " Ambos. Oligodendroglia y células de Schwann se ven afectados afecta. Cerebral materia blanca , cuerpo calloso , tronco cerebral , la médula espinal y los nervios periféricos . Neuronal pérdida en múltiples sitios, especialmente el cerebelo La pérdida de. Anterior células córneas debido a degeneración anterógrada y / o retrógrada . Calcificación [55 a 95%] de la corteza cerebral (especialmente la profundidad de los surcos , los ganglios basales , el cerebelo, el tálamo ; también de las arterias , arteriolas y capilares) . Cambios vasculares : vasos sanguíneos , especialmente en áreas de leucodistrofia metacromática, calcificación en vasos leptomeníngeos , aterosclerosis acelerada y arteriolosclerosis . La gliosis está presente. Los astrocitos y la microglía pueden mostrar citoplasma irregular , núcleos múltiples . Puede verse como una sustancia blanca de alta intensidad en las señales de secuencias de FLAIR MRI . Sin grandes malformaciones cerebrales . Puede observarse una preservación relativa de la corteza cerebral, un ligero adelgazamiento de la cinta cortical. Normal de las circunvoluciones patrón con ensanchamiento de los surcos . Se conservan la laminación, el tamaño neuronal y la configuración del neocórtex . Puede mostrar dominancia occipital parietal . Atrofia cerebelosa severa . Pérdida de Purkinje , neuronas granulares y, en algunos casos, neuronas en el núcleo dentado . Las dendritas de las células de Purkinje pueden estar muy deformadas ("flores de cactus"), dendritas ferruginadas. Las dendritas tienen menos ramas de orden superior. Pueden estar presentes " torpedos axonales " de Purkinje . Se observa agrandamiento ventricular , cisterna magna agrandada . Las placas amiloides , ovillos neurofibrilares , cuerpos de Hirano no ven comúnmente, aunque ubiquitina reactividad de los axones presente |
Sistemas auditivo y vestibular | Neurosensorial, de alto tono pérdida auditiva [60-90%]. Hipoacusia mixta conductiva y neurosensorial (44%) Más comúnmente bilateral, rara vez unilateral | Pérdida de células ciliadas en la cóclea , particularmente en el giro basal . Pérdida de neuronas en ganglio espiral . Atrofia de las vías auditivas . Scala communis , estribo curare engrosado , prototímpano ensanchado . Pérdida de células ciliadas en pars superior. Pérdida de neuronas en ganglio vestibular . Colapso del conducto endolinfático de la pars inferior |
Visión | Opacificación corneal . Cataratas [36-86%]. Generalmente bilateral, la mayoría se desarrolla a los 4 años de edad. Retinopatía pigmentaria ("sal y pimienta") [43-89%]. Pupilas mióticas , Palidez del disco óptico , Enoftalmos , Fisuras palpebrales estrechas . | Pérdida irregular de gránulos de pigmento de melanina . Depósito de lipofuscina , grandes células cargadas de pigmento en una distribución perivascular . Atrofia e hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina . Pérdida de células en los ganglios y las capas externas de células nucleares. Tanto los segmentos externos como internos de los fotorreceptores se ven afectados. Atrofia del nervio óptico , con desmielinización parcial , pérdida axonal y gliosis |
Sistema musculoesquelético | Enanismo cachéctico . Contracturas . Cifosis , escoliosis . Postura encorvada. Pérdida de masa muscular . | Miopatía por denervación , atrofia por desuso |
Sistema cardiovascular | Hipertensión acelerada . Dilatación de la raíz aórtica . Cardiomiopatía . | Aumento del engrosamiento de la íntima medial. Aterosclerosis , arteriosclerosis . |
Sistema gastrointestinal | Reflujo severo . Motilidad gastrointestinal anormal . Muchos tienen sondas de gastrostomía percutánea . Hepatomegalia , esplenomegalia , enzimas hepáticas elevadas . Metabolismo alterado de las drogas. | - |
Sistema renal | Insuficiencia renal | Las arterias renales muestran cambios en la aterosclerosis avanzada y la arteriolosclerosis. Riñones unilaterales o hipoplásicos . |
Sistema reproductivo | - | - |
Machos | Micropene , más pequeño testicular tamaño | - |
Hembras | Atrofia de ovario . Se ha informado de un embarazo exitoso . | - |
Sistemas endocrinos | Características sexuales secundarias normales . Normal de hormona de crecimiento , hormona estimulante de la tiroides , los niveles de calcio | Glándula pituitaria y tiroides normales |
Sistemas ecrinos | Disminución de la producción de sudor , lágrimas , saliva. | - |
Ver también
- Enfermedad del envejecimiento acelerado
- Biogerontología
- Enfermedad degenerativa
- Trastorno genético
- Síndrome de CAMFAK : se cree que es una forma (o subconjunto) del síndrome de Cockayne [27]
Referencias
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enlaces externos
- Este artículo incorpora algunos textos de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
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Recursos externos |
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