En genética médica , la heterocigosidad compuesta es la condición de tener dos o más alelos recesivos heterogéneos en un locus particular que pueden causar una enfermedad genética en un estado heterocigoto ; es decir, un organismo es un heterocigoto compuesto cuando tiene dos alelos recesivos para el mismo gen, pero esos dos alelos son diferentes entre sí (por ejemplo, ambos alelos pueden estar mutados pero en ubicaciones diferentes). La heterocigosidad compuesta refleja la diversidad de la base de la mutación para muchas mutaciones autosómicas recesivas.desordenes genéticos; muchas veces han surgido mutaciones en la mayoría de los genes que causan enfermedades. Esto significa que muchos casos de enfermedad surgen en individuos que tienen dos alelos no relacionados, que técnicamente son heterocigotos , pero ambos alelos son defectuosos.
Estos trastornos a menudo se conocen mejor en alguna forma clásica, como el caso homocigótico recesivo de una mutación particular que está muy extendida en alguna población. En sus formas heterocigotas compuestas, la enfermedad puede tener menor penetrancia , porque las mutaciones involucradas son a menudo menos perjudiciales en combinación que para un individuo homocigoto con los síntomas clásicos de la enfermedad. Como resultado, los heterocigotos compuestos a menudo se enferman más adelante en la vida, con síntomas menos graves. Aunque la heterocigosidad compuesta como causa de enfermedad genética se sospechaba mucho antes, la confirmación generalizada del fenómeno no fue factible hasta la década de 1980, cuando la reacción en cadena de la polimerasa Las técnicas para la amplificación del ADN hicieron rentable secuenciar genes e identificar alelos polimórficos.
La heterocigosidad compuesta es una de las causas de variación en la enfermedad genética. El diagnóstico y la nomenclatura de tales trastornos a veces reflejan la historia, porque la mayoría de las enfermedades se observaron y clasificaron por primera vez con base en la bioquímica y la fisiopatología antes de que estuviera disponible el diagnóstico genético. Algunos trastornos genéticos son en realidad una familia de trastornos relacionados que ocurren en la misma vía metabólica o en vías relacionadas. Las convenciones de denominación de la enfermedad se establecieron antes de que fuera posible un diagnóstico molecular preciso.
Por ejemplo, hemocromatosis es el nombre que se le da a varias enfermedades hereditarias diferentes con el mismo resultado, absorción excesiva de hierro. Todas estas variantes reflejan un fallo en una vía metabólica asociada con el metabolismo del hierro . , sin embargo, las mutaciones que causan hemocromatosis pueden ocurrir en diferentes loci de genes. Se han producido mutaciones en cada locus muchas veces, y algunas de estas mutaciones se han generalizado en algunas poblaciones. El hecho de que estén involucrados múltiples loci es la causa principal de las formas variantes de hemocromatosis y su resultado. Esta variación no se debe a la heterocigosidad compuesta, sino al hecho de que varios defectos enzimáticos diferentes pueden causar la enfermedad. Clínicamente, la mayoría de los casos de hemocromatosis se encuentran en homocigotos para la mutación más común en el gen HFE . [1]Pero en cada locus genético asociado con la enfermedad, existe la posibilidad de heterocigosis compuesta, a menudo causada por la herencia de dos alelos no relacionados, de los cuales uno es una mutación común o clásica, mientras que el otro es raro o incluso nuevo. [2]
Para algunas enfermedades genéticas, los cofactores ambientales son un determinante importante de la variación y el resultado. En el caso de la hemocromatosis, la penetrancia es incompleta, incluso para la mutación clásica de HFE, y se ve afectada por el género, la dieta y conductas como el consumo de alcohol. Los heterocigotos compuestos a menudo se observan solo a través de síntomas subclínicos, como exceso de hierro. Rara vez se observa enfermedad en tales heterocigotos compuestos a menos que estén presentes otros factores causales (como el alcoholismo ). Como resultado, la heterocigosidad compuesta para la hemocromatosis puede ser más común de lo que sugeriría el diagnóstico basado en la patología. [3]