Proteína reguladora de hierro homeostático humano también conocida como la proteína HFE ( H igh FE 2+) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el HFE gen . El gen HFE se encuentra en el brazo corto del cromosoma 6 en la ubicación 6p22.2 [5]
HFE |
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Estructuras disponibles |
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PDB | Búsqueda de ortólogos: PDBe RCSB |
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Lista de códigos de identificación de PDB |
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1DE4 , 1A6Z |
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Identificadores |
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Alias | HFE , HFE1, HH, HLA-H, MVCD7, TFQTL2, gen HFE, hemocromatosis, regulador de hierro homeostático |
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Identificaciones externas | OMIM : 613609 MGI : 109191 HomoloGene : 88330 GeneCards : HFE |
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Ubicación de genes ( humanos ) |
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| Chr. | Cromosoma 6 (humano) [1] |
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| Banda | 6p22.2 | Comienzo | 26.087.281 pb [1] |
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Final | 26.098.343 pb [1] |
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Ubicación de genes ( ratón ) |
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| Chr. | Cromosoma 13 (ratón) [2] |
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| Banda | 13 A3.1 | 13 9.88 cm | Comienzo | 23,702,034 pb [2] |
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Final | 23,710,854 pb [2] |
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Ontología de genes |
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Función molecular | • péptido de unión a antígeno • beta-2-microglobulina de unión • unión co-receptor • GO: proteína de unión 0001948 • transferrina unión al receptor • de unión al receptor de señalización • de células asesinas naturales de tipo lectina de unión a receptor
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Componente celular | • Componente integral de la membrana • Reciclaje del endosoma • Complejo del receptor de HFE-transferrina • Membrana • Parte basal de la célula • Membrana plasmática • Parte apical de la célula • Componente integral de la membrana plasmática • Red terminal • Endosoma temprano • Complejo proteico MHC de clase I • Región perinuclear del citoplasma • GO: 0016023 vesícula citoplásmica • lado externo de la membrana plasmática • espacio extracelular
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Proceso biológico | • regulación negativa del procesamiento y presentación de antígenos de las células T • regulación positiva de la secreción de hormonas peptídicas • regulación positiva de la endocitosis mediada por receptores • respuesta celular al ión de hierro • procesamiento y presentación de antígenos • regulación negativa de la unión del receptor • regulación de la localización de proteínas en la superficie celular • el procesamiento de antígenos y presentación de péptido antígeno a través de MHC de clase I • embarazo hembra • regulación positiva de la fosforilación de proteínas SMAD vía restringida • respuesta a la inanición de iones de hierro • homeostasis de iones de hierro • regulación negativa de procesamiento de antígenos y presentación de endógeno clase péptido antígeno vía MHC I • transporte de iones • Vía de señalización de BMP • respuesta celular a la inanición de iones de hierro • respuesta a iones de hierro • homeostasis de iones de hierro de organismos multicelulares • regulación positiva de la unión de hierro ferroso • regulación positiva de la unión del receptor de transferrina • regulación positiva de la actividad del receptor de señalización • regeneración del hígado • po regulación positiva de la expresión génica • regulación negativa de la producción de citocinas de las células T • respuesta de fase aguda • regulación negativa de la proteína proteasomal dependiente de ubiquitina proceso catabólico • regulación negativa de la proteína dependiente de ubiquitina proceso catabólico • regulación positiva de la unión al receptor • regulación negativa de la señalización la actividad del receptor • regulación positiva de la proteína de unión • hormona proceso biosintético • regulación negativa de la activación de células T alfa-beta CD8-positivas • hierro celular homeostasis de iones • importación de iones hierro a través de la membrana plasmática • transferrina transporte • montaje complejo que contiene proteínas • células T citotoxicidad mediada • respuesta inmune • activación de células asesinas naturales • citotoxicidad mediada por células asesinas naturales • susceptibilidad a la citotoxicidad mediada por células asesinas naturales • regulación del transporte de iones de hierro
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Fuentes: Amigo / QuickGO |
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Ortólogos |
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Especies | Humano | Ratón |
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Entrez | | |
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Ensembl | | |
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UniProt | | |
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RefSeq (ARNm) | NM_000410 NM_001300749 NM_139002 NM_139003 NM_139004
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NM_139005 NM_139006 NM_139007 NM_139008 NM_139009 NM_139010 NM_139011 NM_001384164 |
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RefSeq (proteína) | NP_000401 NP_001287678 NP_620572 NP_620573 NP_620575
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NP_620576 NP_620577 NP_620578 NP_620579 NP_620580 NP_001371093 |
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Ubicación (UCSC) | Crónicas 6: 26.09 - 26.1 Mb | Crónicas 13: 23,7 - 23,71 Mb |
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Búsqueda en PubMed | [3] | [4] |
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Wikidata |
Ver / editar humano | Ver / Editar mouse |
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La proteína codificada por este gen es una proteína de membrana que es similar a las proteínas de tipo MHC de clase I y se asocia con la microglobulina beta-2 (beta2M). Se cree que esta proteína funciona para regular la captación de hierro circulante regulando la interacción del receptor de transferrina con transferrina . [6]
El gen HFE contiene 7 exones que abarcan 12 kb. [7] La transcripción completa representa 6 exones. [8]
La proteína HFE está compuesta por 343 aminoácidos. Hay varios componentes en secuencia: un péptido señal (parte inicial de la proteína), una región de unión al receptor de transferrina extracelular (α1 y α2), una porción que se asemeja a las moléculas de inmunoglobulina (α3), una región transmembrana que ancla la proteína la membrana celular y una cola citoplasmática corta. [7]
La expresión de HFE se somete a un empalme alternativo . La transcripción de longitud completa de HFE predominante tiene ~ 4,2 kb. [9] Las variantes alternativas de empalme de HFE pueden servir como mecanismos reguladores del hierro en células o tejidos específicos. [9]
La HFE es prominente en las células absorbentes del intestino delgado, [10] [11] células epiteliales gástricas, macrófagos tisulares y monocitos y granulocitos sanguíneos, [11] [12] y el sincitiotrofoblasto, un tejido de transporte de hierro en la placenta. [13]
El trastorno por almacenamiento de hierro hemocromatosis hereditaria (HHC) es un trastorno genético autosómico recesivo que generalmente resulta de defectos en este gen.
La variante genética que causa la enfermedad más comúnmente asociada con la hemocromatosis es p.C282Y. Aproximadamente 1/200 de las personas de origen del norte de Europa tienen dos copias de esta variante; ellos, particularmente los hombres, tienen un alto riesgo de desarrollar hemocromatosis. [14] Esta variante también puede ser uno de los factores que modifican el fenotipo de la enfermedad de Wilson , lo que hace que los síntomas de la enfermedad aparezcan antes. [15]
Las frecuencias alélicas de HFE C282Y en poblaciones blancas étnicamente diversas de Europa occidental son del 5 al 14% [16] [17] y en los blancos no hispanos de América del Norte son del 6 al 7%. [18] C282Y existe como polimorfismo sólo en poblaciones blancas y derivadas de Europa occidental, aunque C282Y puede haber surgido de forma independiente en personas no blancas fuera de Europa. [19]
HFE H63D es cosmopolita pero ocurre con mayor frecuencia en blancos de ascendencia europea. [20] [21] Las frecuencias alélicas de H63D en poblaciones étnicamente diversas de Europa occidental son del 10 al 29%. [22] y en Norteamérica los blancos no hispanos son 14-15%. [23]
Se han descubierto al menos 42 mutaciones que involucran intrones y exones de HFE , la mayoría de ellas en personas con hemocromatosis o sus familiares. [24] La mayoría de estas mutaciones son raras. Muchas de las mutaciones causan o probablemente causan fenotipos de hemocromatosis, a menudo en heterocigosidad compuesta con HFE C282Y. Otras mutaciones son sinónimos o no se ha demostrado su efecto sobre los fenotipos de hierro, si los hay. [24]
La proteína HFE interactúa con el receptor de transferrina TFRC . [25] [26] Su modo de acción principal es la regulación de la hormona de almacenamiento de hierro hepcidina . [27]
Es posible eliminar parte o la totalidad de un gen de interés en ratones (u otros animales de experimentación) como un medio para estudiar la función del gen y su proteína. Estos ratones se denominan "knockouts" con respecto al gen eliminado. Hfe es el equivalente en ratón del gen de la hemocromatosis humana HFE . La proteína codificada por Hfe es Hfe. Los ratones homocigotos (dos copias de genes anormales) para un knockout dirigido de los seis exones de Hfe transcritos se denominan Hfe - / -. [28] Los rasgos relacionados con el hierro de los ratones Hfe - / -, incluido el aumento de la absorción de hierro y la carga hepática de hierro, se heredan en un patrón autosómico recesivo. Por tanto, el modelo de ratón Hfe - / - simula importantes anomalías genéticas y fisiológicas de la hemocromatosis HFE . [28] Se crearon otros ratones knockout para eliminar el segundo y tercer exones de Hfe (correspondientes a los dominios α1 y α2 de Hfe). Los ratones homocigotos para esta deleción también tenían una mayor absorción de hierro duodenal, niveles elevados de saturación de transferrina y hierro plasmático y sobrecarga de hierro, principalmente en los hepatocitos. [29] También se han creado ratones que son homocigotos para una mutación sin sentido en Hfe (C282Y). Estos ratones corresponden a personas con hemocromatosis que son homocigotas para HFE C282Y. Estos ratones desarrollan una carga de hierro que es menos severa que la de los ratones Hfe - / -. [30]
Los rinocerontes negros ( Diceros bicornis ) desarrollan una sobrecarga de hierro. Para determinar si el gen HFE de los rinocerontes negros ha sufrido una mutación como mecanismo adaptativo para mejorar la absorción de hierro en dietas pobres en hierro, Beutler et al. Secuenció toda la región codificadora de HFE de cuatro especies de rinoceronte (dos especies de ramoneo y dos de pastoreo). Aunque HFE se conservó bien en todas las especies, se encontraron numerosas diferencias de nucleótidos entre rinocerontes y humanos o ratones, algunas de las cuales cambiaron los aminoácidos deducidos. Solo un alelo, p.S88T en el rinoceronte negro, era un candidato que podría afectar negativamente la función de HFE. p.S88T ocurre en una región altamente conservada involucrada en la interacción de HFE y TfR1. [31]