El efecto nuclear Overhauser ( NOE ) es la transferencia de la polarización del espín nuclear de una población de núcleos de espín activo (por ejemplo, 1 H, 13 C, 15 N, etc.) a otra mediante relajación cruzada . Una definición fenomenológica de la NOE en la espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN) es el cambio en la intensidad integrada (positiva o negativa) de una resonancia de RMN que se produce cuando otra se satura por irradiación con un campo de RF . El cambio en la intensidad de resonancia de un núcleo es una consecuencia de que el núcleo está cerca en el espacio de los afectados directamente por la perturbación de RF.
La NOE es particularmente importante en la asignación de resonancias de RMN y la elucidación y confirmación de las estructuras o configuraciones de moléculas orgánicas y biológicas. El experimento bidimensional NOE SpectroscopY (NOESY) es una herramienta importante para identificar la estereoquímica de proteínas y otras biomoléculas en solución, mientras que en forma sólida se debe utilizar la difracción de rayos X de cristal para identificar la estereoquímica. [1] [2] [3]
Historia
El NOE se desarrolló a partir del trabajo teórico del físico estadounidense Albert Overhauser, quien en 1953 propuso que la polarización del espín nuclear podría mejorarse mediante la irradiación de microondas de los electrones de conducción en ciertos metales. [4] La mejora nuclear-electrón predicha por Overhauser fue demostrada experimentalmente en el metal 7 Li por TR Carver y CP Slichter también en 1953. [5] Una base teórica general y observación experimental de un efecto Overhauser que involucra solo espines nucleares en la molécula de HF. fue publicado por Ionel Solomon en 1955. [6] Otra observación experimental temprana de la NOE fue utilizada por Kaiser en 1963 para mostrar cómo la NOE puede usarse para determinar los signos relativos de las constantes de acoplamiento escalar y para asignar líneas espectrales en espectros de RMN a las transiciones entre niveles de energía. En este estudio, la resonancia de una población de protones ( 1 H) en una molécula orgánica se mejoró cuando una segunda población distinta de protones en la misma molécula orgánica fue saturada por irradiación de RF. [7] La aplicación de la NOE fue utilizada por Anet y Bourn en 1965 para confirmar las asignaciones de las resonancias de RMN para el ácido β, β-dimetilacrílico y dimetilformamida mostró que se puede obtener información de conformación y configuración sobre moléculas orgánicas. [8] Bell y Saunders informaron una correlación directa entre las mejoras de NOE y las distancias internucleares en 1970 [9], mientras que las mediciones cuantitativas de las distancias internucleares en moléculas con tres o más espines fueron informadas por Schirmer et al. [10]
Richard R. Ernst fue galardonado con el Premio Nobel de Química de 1991 por desarrollar la transformada de Fourier y la espectroscopía de RMN bidimensional , que pronto se adaptó a la medición del NOE, particularmente en moléculas biológicas grandes. [11] En 2002, Kurt Wuthrich ganó el Premio Nobel de Química por el desarrollo de la espectroscopia de resonancia magnética nuclear para determinar la estructura tridimensional de macromoléculas biológicas en solución, demostrando cómo el método 2D NOE (NOESY) se puede utilizar para restringir la Estructuras tridimensionales de grandes macromoléculas biológicas. [12] El profesor Anil Kumar fue el primero en aplicar el experimento bidimensional del efecto Nuclear Overhauser (2D-NOE ahora conocido como NOESY) a una biomolécula, lo que abrió el campo para la determinación de estructuras tridimensionales de biomoléculas en solución por RMN. espectroscopia. [13]
Relajación
La NOE y la relajación de la red de espín nuclear son fenómenos estrechamente relacionados. Para un solo giro 1 ⁄ 2 núcleo en un campo magnético hay dos niveles de energía que a menudo se denominan α y β, que corresponden a los dos posibles estados cuánticos de espín, + 1 ⁄ 2 y - 1 ⁄ 2 , respectivamente. En equilibrio térmico, la población de los dos niveles de energía está determinada por la distribución de Boltzmann con poblaciones de espín dadas por P α y P β . Si las poblaciones de espines son perturbadas por un campo de RF apropiado en la frecuencia de energía de transición, las poblaciones de espines regresan al equilibrio térmico mediante un proceso llamado relajación de la red de espín . La tasa de transiciones de α a β es proporcional a la población de α estado, P α , y es un proceso de primer orden con constante de velocidad W . La condición en la que las poblaciones de espín se igualan mediante la irradiación de RF continua ( P α = P β ) se llama saturación y la resonancia desaparece ya que las probabilidades de transición dependen de la diferencia de población entre los niveles de energía.
En el caso más simple donde el NOE es relevante, las resonancias de dos espines 1 / 2 núcleos, I y S, se desplazan químicamente pero no acoplados-J . El diagrama de energía para tal sistema tiene cuatro niveles de energía que dependen de los estados de espín de I y S correspondientes a αα, αβ, βα y ββ, respectivamente. Las W son las probabilidades por unidad de tiempo de que se produzca una transición entre los cuatro niveles de energía o, en otros términos, la velocidad a la que se producen los giros de giro correspondientes. Hay dos transiciones cuánticas simples, W 1 I , correspondientes a αα ➞ αβ y βα ➞ ββ; W 1 S , correspondiente a αα ➞ βα y βα ➞ ββ; una transición cuántica cero, W 0 , correspondiente a βα ➞ αβ, y una transición cuántica doble correspondiente a αα ➞ ββ.
Si bien la irradiación de rf solo puede inducir transiciones de un solo cuanto (debido a las llamadas reglas de selección de la mecánica cuántica ) que dan lugar a líneas espectrales observables, la relajación dipolar puede tener lugar a través de cualquiera de las vías. El mecanismo dipolar es el único mecanismo de relajación común que puede causar transiciones en las que más de un giro se voltea. Específicamente, el mecanismo de relajación dipolar da lugar a transiciones entre los estados αα y ββ ( W 2 ) y entre los estados αβ y βα ( W 0 ).
Expresado en términos de sus magnetizaciones de RMN en masa, el NOE en estado estable observado experimentalmente para el núcleo I cuando la resonancia del núcleo S está saturada () está definido por la expresión:
dónde es la magnetización (intensidad de resonancia) del núcleo en equilibrio térmico. Se puede obtener una expresión analítica para el NOE considerando todas las vías de relajación y aplicando las ecuaciones de Solomon para obtener
dónde
- y .
es la tasa de relajación dipolar longitudinal total () de spin I debido a la presencia de spin s ,se conoce como la tasa de relajación cruzada , y y son las proporciones magnetogyric características de la y núcleos, respectivamente.
La saturación de las transiciones degeneradas W 1 S perturba las poblaciones de equilibrio de modo que P αα = P αβ y P βα = P ββ . Sin embargo, las vías de relajación del sistema permanecen activas y actúan para restablecer un equilibrio, excepto que las transiciones W 1 S son irrelevantes porque las diferencias de población a través de estas transiciones están fijadas por la irradiación de RF, mientras que la diferencia de población entre las transiciones W I no lo hace. no cambiar de sus valores de equilibrio. Esto significa que si solo las transiciones cuánticas individuales estuvieran activas como vías de relajación, saturar la La resonancia no afectaría la intensidad de la resonancia. Por lo tanto, para observar un NOE sobre la intensidad de resonancia de I, la contribución de y debe ser importante. Estas vías, conocidas como vías de relajación cruzada , solo hacen una contribución significativa a la relajación de la red de espín cuando la relajación está dominada por interacciones dipolo-dipolo o de acoplamiento escalar, pero la interacción escalar rara vez es importante y se supone que es insignificante. En el caso homonuclear donde, Si es la vía de relajación dominante, luego saturando aumenta la intensidad de la resonancia y el NOE es positivo , mientras que si es la vía de relajación dominante, saturando Disminuye la intensidad del resonancia y el NOE es negativo .
Movimiento molecular
Si el NOE es positivo o negativo depende sensiblemente del grado de movimiento molecular rotacional. [3] Las tres vías de relajación dipolar contribuyen a diferentes grados de relajación de la red de espín dependiendo de una serie de factores. Una clave es que el equilibrio entre ω 2 , ω 1 y ω 0 depende fundamentalmente del tiempo de correlación rotacional molecular ,, el tiempo que tarda una molécula en rotar un radianes. La teoría de la RMN muestra que las probabilidades de transición están relacionadas cony las frecuencias de precesión de Larmor ,, por las relaciones:
dónde es la distancia que separa dos espines 1 ⁄ 2 núcleos. Para que ocurra la relajación, la frecuencia de volteo molecular debe coincidir con la frecuencia de Larmor del núcleo. En solventes móviles, el movimiento de volteo molecular es mucho más rápido que. El llamado límite de estrechamiento extremo donde). En estas condiciones, la relajación doble cuántica ω 2 es más eficaz que ω 1 o ω 0 , porque τ cy 2ω 0 coinciden mejor que τ cy ω 1 . Cuando ω 2 es el proceso de relajación dominante, se obtiene un NOE positivo.
Esta expresión muestra que para el caso homonuclear en el que I = S , más notablemente para 1 H NMR, el NOE máximo que se puede observar es 1 \ 2 independientemente de la proximidad de los núcleos. En el caso heteronuclear donde I ≠ S , el NOE máximo viene dado por 1 \ 2 ( γ S / γ I ), que, al observar heteronúcleos en condiciones de desacoplamiento de protones de banda ancha, puede producir importantes mejoras de sensibilidad. El ejemplo más importante en química orgánica es la observación de 13 C mientras se desacopla 1 H, que también satura las resonancias de 1 J. El valor de γ S / γ I es cercano a 4, lo que da una mejora máxima de NOE del 200% produciendo resonancias 3 veces más fuertes de lo que serían sin NOE. [14] En muchos casos, los átomos de carbono tienen un protón unido, lo que hace que la relajación esté dominada por la relajación dipolar y que la NOE esté cerca del máximo. Para los átomos de carbono no protonados, la mejora de NOE es pequeña, mientras que para los carbones que se relajan mediante mecanismos de relajación por interacciones distintas de dipolo-dipolo, la mejora de NOE puede reducirse significativamente. Esta es una motivación para usar disolventes deuteriated (por ejemplo, CDCl $ 3 ) en 13 C RMN. Dado que el deuterio se relaja por el mecanismo cuadrupolar, no hay vías de relajación cruzada y NOE es inexistente. Otro caso importante es el de 15 N, un ejemplo en el que el valor de su relación magnetogírico es negativo. A menudo, las resonancias de 15 N se reducen o el NOE puede anular la resonancia cuando se desacoplan los núcleos de 1 H. Por lo general, es ventajoso tomar tales espectros con técnicas de pulso que implican la transferencia de polarización de protones a los 15 N para minimizar el NOE negativo.
Elucidación de la estructura
Si bien la relación del NOE en estado estable con la distancia internuclear es compleja, dependiendo de las tasas de relajación y el movimiento molecular, en muchos casos para moléculas pequeñas que giran rápidamente en el límite de estrechamiento extremo, la naturaleza semicuantitativa de los NOE positivos es útil para muchas aplicaciones estructurales. a menudo en combinación con la medición de las constantes de acoplamiento en J. Por ejemplo, las mejoras de NOE pueden usarse para confirmar asignaciones de resonancia de RMN, distinguir entre isómeros estructurales, identificar patrones de sustitución de anillos aromáticos y configuraciones de sustituyentes alifáticos y determinar preferencias conformacionales. [3]
Sin embargo, las distancias interatómicas derivadas de la NOE observada a menudo pueden ayudar a confirmar la estructura tridimensional de una molécula. [3] [14] En esta aplicación, el NOE se diferencia de la aplicación del acoplamiento en J en que el NOE ocurre a través del espacio, no a través de enlaces químicos. Por lo tanto, los átomos que están muy próximos entre sí pueden dar un NOE, mientras que el acoplamiento de espín se observa solo cuando los átomos están conectados por 2–3 enlaces químicos. Sin embargo, la relación η I S (max) = 1 ⁄ 2 oscurece cómo el NOE está relacionado con las distancias internucleares porque se aplica solo para el caso idealizado donde la relajación está dominada al 100% por interacciones dipolo-dipolo entre dos núcleos I y S. En la práctica, el valor de ρ I contiene contribuciones de otros mecanismos competidores, que sirven solo para reducir la influencia de W 0 y W 2 aumentando W 1 . A veces, por ejemplo, la relajación debida a interacciones electrón-nuclear con oxígeno disuelto o impurezas de iones metálicos paramagnéticos en el disolvente puede prohibir la observación de mejoras débiles de NOE. El NOE observado en presencia de otros mecanismos de relajación viene dado por
donde ρ ⋇ es la contribución adicional a la tasa de relajación total de los mecanismos de relajación que no implican relajación cruzada. Usando el mismo modelo idealizado de dos espines para la relajación dipolar en el límite de estrechamiento extremo:
Es fácil demostrar [14] que
Por lo tanto, el NOE de estado estable de dos espines depende de la distancia internuclear solo cuando hay una contribución de la relajación externa. Bell y Saunders demostraron que siguiendo supuestos estrictos ρ ⋇ / τ c es casi constante para moléculas similares en el límite de estrechamiento extremo. [9] Por lo tanto, tomar las razones de los valores de NOE en estado estable puede dar valores relativos para la distancia internuclear r . Si bien el experimento de estado estable es útil en muchos casos, solo puede proporcionar información sobre distancias internucleares relativas. Por otro lado, la tasa inicial a la que crece la NOE es proporcional a r IS −6 , lo que proporciona otras alternativas más sofisticadas para obtener información estructural a través de experimentos transitorios como 2D-NOESY.
RMN bidimensional
Las motivaciones para usar RMN bidimensional para medir NOE son similares a las de otros métodos bidimensionales. La resolución máxima se mejora al distribuir las resonancias afectadas en dos dimensiones, por lo que se resuelven más picos, se pueden observar moléculas más grandes y se pueden observar más NOE en una sola medición. Más importante aún, cuando el movimiento molecular está en los regímenes de movimiento intermedio o lento cuando el NOE es cero o negativo, el experimento de NOE en estado estable no da resultados que puedan estar relacionados con las distancias internucleares. [3]
La espectroscopia de efecto de overhauser nuclear (NOESY) es un método espectroscópico de RMN 2D utilizado para identificar espines nucleares que experimentan relajación cruzada y para medir sus tasas de relajación cruzada. Desde 1 H acoplamientos dipolo-dipolo proporcionan los medios primarios de relajación transversal para las moléculas orgánicas en solución, giros de someterse relajación cruzada son aquellos cerca uno del otro en el espacio. Por lo tanto, los picos cruzados de un espectro NOESY indican qué protones están cerca unos de otros en el espacio. En este sentido, el experimento NOESY difiere del experimento COSY que se basa en el acoplamiento J para proporcionar correlación espín-espín, y cuyos picos cruzados indican qué 1 H están cerca de qué otros 1 H a través de los enlaces químicos de la molécula.
La secuencia básica de NOESY consta de tres pulsos de 90 °. El primer pulso crea magnetización de espín transversal. Los espines precesan durante el tiempo de evolución t 1 , que se incrementa durante el transcurso del experimento 2D. El segundo pulso produce una magnetización longitudinal igual al componente de magnetización transversal ortogonal a la dirección del pulso. Por tanto, la idea es producir una condición inicial para el período de mezcla τ m . Durante el tiempo de mezcla NOE, puede tener lugar la transferencia de magnetización mediante relajación cruzada. Para el experimento NOESY básico, τ m se mantiene constante durante todo el experimento 2D, pero se elige para la tasa de relajación cruzada óptima y la acumulación de NOE. El tercer pulso crea una magnetización transversal a partir de la magnetización longitudinal restante. La adquisición de datos comienza inmediatamente después del tercer pulso y la magnetización transversal se observa en función del tiempo de retardo del pulso t 2 . El espectro NOESY se genera mediante una transformada de Fourier 2D con respecto a t 1 y t 2 . Se lleva a cabo una serie de experimentos con tiempos de mezcla crecientes y se sigue el aumento de la potenciación de NOE. Los protones más cercanos muestran las tasas de acumulación más rápidas del NOE.
Las distancias entre protones se pueden determinar a partir de espectros NOESY de señal-ruido alta, bien resueltos y asignados de manera inequívoca mediante el análisis de intensidades de picos cruzados. Estos se pueden obtener mediante integración de volumen y se pueden convertir en estimaciones de distancias entre protones. La distancia entre dos átomos y se puede calcular a partir de los volúmenes de picos cruzados y una constante de escala
dónde puede determinarse basándose en mediciones de distancias fijas conocidas. El rango de distancias se puede informar sobre la base de distancias y volúmenes conocidos en el espectro, lo que da una media y una desviación estándar , una medición de múltiples regiones en el espectro NOESY que no muestra picos, es decir , ruidoy un error de medición . El parámetrose establece de modo que todas las distancias conocidas estén dentro de los límites de error. Esto muestra que se puede mostrar el rango más bajo del volumen NOESY
y que el límite superior es
Estas distancias fijas dependen del sistema estudiado. Por ejemplo, los ácidos nucleicos bloqueados tienen muchos átomos cuya distancia varía muy poco en el azúcar, lo que permite la estimación de los ángulos de torsión glicosídicos, lo que permitió a la RMN comparar las predicciones de la dinámica molecular del LNA. [15] Los ARN, sin embargo, tienen azúcares que son mucho más flexibles conformacionalmente y requieren estimaciones más amplias de límites bajos y altos. [dieciséis]
En el trabajo con proteínas, los NOE se utilizan para crear limitaciones en las distancias intramoleculares. En este método, cada par de protones se considera de forma aislada y las intensidades de los picos cruzados NOESY se comparan con un pico cruzado de referencia de un par de protones de distancia fija, como un par de protones metileno geminal o protones de anillo aromático. Este enfoque simple es razonablemente insensible a los efectos de la difusión de espín o los tiempos de correlación no uniformes y normalmente puede conducir a la definición del pliegue global de la proteína, siempre que se haya identificado un número suficientemente grande de NOE. Los picos cruzados NOESY se pueden clasificar como fuertes, medios o débiles y se pueden traducir en restricciones de distancia superior de alrededor de 2.5, 3.5 y 5.0 Å, respectivamente. Estas restricciones se pueden utilizar en optimizaciones de mecánica molecular para proporcionar una imagen de la conformación del estado de solución de la proteína. [17] La determinación de la estructura completa se basa en una variedad de experimentos de RMN y métodos de optimización que utilizan tanto el desplazamiento químico como las restricciones NOESY.
metodos experimentales
Algunos ejemplos de técnicas experimentales de RMN unidimensionales y bidimensionales que aprovechan el NOE incluyen:
- NOESY, espectroscopia de efecto nuclear Overhauser
- HOESY, espectroscopia de efecto Overhauser heteronuclear
- ROESY, espectroscopia de efecto overhauser nuclear de marco rotacional
- TRNOE, efecto de overhauser nuclear transferido
- DPFGSE-NOE, experimento NOE de eco de giro de gradiente de campo pulsado doble
NOESY es la determinación de las orientaciones relativas de los átomos en una molécula, por ejemplo, una proteína u otra molécula biológica grande, produciendo una estructura tridimensional. HOESY es una correlación cruzada NOESY entre átomos de diferentes elementos. ROESY implica bloquear el giro de la magnetización para evitar que vaya a cero, aplicado para moléculas para las que NOESY regular no es aplicable. TRNOE mide el NOE entre dos moléculas diferentes que interactúan en la misma solución, como en un ligando que se une a una proteína. [18] En un experimento DPFGSE-NOE, un experimento transitorio que permite la supresión de señales fuertes y, por lo tanto, la detección de NOE muy pequeñas.
Ejemplos de efecto nuclear Overhauser
La figura (arriba) muestra cómo la espectroscopia de efecto de Overhauser nuclear puede dilucidar la estructura de un compuesto intercambiable. En este ejemplo, [19] el protón designado como {H} muestra dos conjuntos diferentes de NOE dependiendo del estado de isomerización ( cis o trans ) de los grupos azo conmutables . En el estado trans , el protón {H} está lejos del grupo fenilo que muestra NOE de color azul; mientras que el estado cis mantiene el protón {H} en la vecindad del grupo fenilo, lo que resulta en la aparición de nuevos NOE (se muestran en rojo).
Otro ejemplo (abajo) donde la aplicación donde el NOE es útil para asignar resonancias y determinar la configuración son los polisacáridos. Por ejemplo, los glucanos complejos poseen una multitud de señales superpuestas, especialmente en un espectro de protones. Por lo tanto, es ventajoso utilizar experimentos de RMN 2D que incluyen NOESY para la asignación de señales. Ver, por ejemplo, NOE de carbohidratos .
Ver también
- Polarización nuclear dinámica
- Magnetización
- Resonancia magnética nuclear
- Resonancia magnética nuclear espectroscópica
- Espectroscopia de resonancia magnética nuclear de proteínas.
- Resonancia magnética nuclear de protones
- Spin polarización
- Espectroscopia de resonancia magnética nuclear bidimensional
Referencias
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enlaces externos
- Hans J. Reich: el efecto nuclear Overhauser
- Eugene E. Kwan: Conferencia 12: El efecto de overhauser nuclear
- Beat Vögeli: efecto de overhauser nuclear en análisis de estructura y dinámica de RMN
- Williams, Martin y Rovnyak Vol 2: RR Gil y A. Navarro-Vázquez: Capítulo 1 Aplicación del efecto de overhauser nuclear a la elucidación estructural de productos naturales
- James Keeler: 8 Relajación
- YouTube: James Keeler, Conferencia 10, Relajación II. Conferencia de Cambridge 2013 sobre NOE
- Arthur G. Palmer, III: Relajación y procesos dinámicos