Cooperatividad

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La cooperatividad es un fenómeno mostrado por sistemas que involucran elementos idénticos o casi idénticos, que actúan de forma dependiente entre sí, en relación con un sistema hipotético estándar sin interacción en el que los elementos individuales actúan de forma independiente. ^[1] Una manifestación de esto son las enzimas o receptores que tienen múltiples sitios de unión donde la afinidad de los sitios de unión por un ligando aparentemente aumenta, cooperatividad positiva o cooperatividad negativa disminuida , tras la unión de un ligando a un sitio de unión. ^[2]Por ejemplo, cuando un átomo de oxígeno se une a uno de los cuatro sitios de unión de la hemoglobina, aumenta la afinidad por el oxígeno de los tres sitios de unión disponibles restantes; es decir, es más probable que el oxígeno se una a una hemoglobina unida a un oxígeno que a una hemoglobina libre. Esto se conoce como enlace cooperativo . ^[3]

También vemos cooperatividad en moléculas de cadena grande compuestas por muchas subunidades idénticas (o casi idénticas) (como ADN , proteínas y fosfolípidos).), cuando dichas moléculas experimentan transiciones de fase tales como fundirse, desplegarse o desenrollarse. Esto se conoce como cooperatividad de subunidades. Sin embargo, la definición de cooperatividad basada en el aparente aumento o disminución de la afinidad por las sucesivas etapas de unión del ligando es problemática, ya que el concepto de "energía" siempre debe definirse en relación con un estado estándar. Cuando decimos que la afinidad aumenta con la unión de un ligando, no está claro empíricamente lo que queremos decir, ya que se requiere una curva de unión no cooperativa para definir rigurosamente la energía de unión y, por lo tanto, también la afinidad. Una definición mucho más general y útil de cooperatividad positiva es: Un proceso que involucra múltiples pasos incrementales idénticos, en el que los estados intermedios están subrepresentados estadísticamente. relativo a un sistema estándar hipotético (hipótesis nula) donde los pasos ocurren independientemente unos de otros.

Asimismo, una definición de cooperatividad negativa sería un proceso que involucra múltiples pasos incrementales idénticos, en el que los estados intermedios están sobrerrepresentados en relación con un estado estándar hipotético en el que los pasos individuales ocurren de forma independiente. ^[4] Estas últimas definiciones de cooperatividad positiva y negativa abarcan fácilmente todos los procesos que llamamos "cooperativos", incluidas las transiciones conformacionales en moléculas grandes (como las proteínas) e incluso los fenómenos psicológicos de un gran número de personas (que pueden actuar independientemente unas de otras , o en forma cooperativa).

Encuadernación cooperativa

Cuando un sustrato se une a una subunidad enzimática, el resto de las subunidades se estimulan y se activan. Los ligandos pueden tener cooperatividad positiva, cooperatividad negativa o no cooperatividad. ^{[2] [1]}

La forma sigmoidea de la curva de disociación de oxígeno de la hemoglobina resulta de la unión cooperativa de oxígeno a la hemoglobina.

Un ejemplo de cooperatividad positiva es la unión del oxígeno a la hemoglobina . Una molécula de oxígeno puede unirse al hierro ferroso de una molécula de hemo en cada una de las cuatro cadenas de una molécula de hemoglobina . La desoxihemoglobina tiene una afinidad relativamente baja por el oxígeno , pero cuando una molécula se une a un solo hemo, la afinidad por el oxígeno aumenta, lo que permite que la segunda molécula se una más fácilmente y la tercera y la cuarta incluso más fácilmente. La afinidad por el oxígeno de la 3-oxi-hemoglobina es ~ 300 veces mayor que la de la desoxi-hemoglobina. Este comportamiento hace que la curva de afinidad de la hemoglobina sea sigmoidea., en lugar de hiperbólico como con la mioglobina monomérica . Mediante el mismo proceso, la capacidad de la hemoglobina para perder oxígeno aumenta a medida que se unen menos moléculas de oxígeno. ^[3] Véase también la curva de disociación de oxígeno-hemoglobina .

La cooperatividad negativa significa que ocurrirá lo contrario; a medida que los ligandos se unen a la proteína , la afinidad de la proteína por el ligando disminuirá, es decir, será menos probable que el ligando se una a la proteína. Un ejemplo de esto que ocurre es la relación entre gliceraldehído-3-fosfato y la enzima gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa.

La cooperatividad homotrópica se refiere al hecho de que la molécula causante de la cooperatividad es la que se verá afectada por ella. La cooperatividad heterotrópica es donde una sustancia de terceros provoca el cambio en la afinidad. La cooperatividad homotrópica o heterotrópica podría ser tanto de tipo positivo como negativo dependiendo de si apoya o se opone a la unión adicional de las moléculas de ligando a las enzimas. ^[5]

Cooperatividad de subunidades

La cooperatividad no es solo un fenómeno de unión de ligandos, sino que también se aplica en cualquier momento en que las interacciones energéticas hacen que sea más fácil o más difícil que suceda algo que involucre múltiples unidades en lugar de hacerlo con unidades únicas. (Es decir, más fácil o más difícil en comparación con lo que se espera cuando solo se tiene en cuenta la suma de varias unidades). Por ejemplo, el desenrollamiento del ADN implica cooperatividad: partes del ADN deben desenrollarse para que el ADN lleve a cabo la replicación , transcripción y recombinación . La cooperatividad positiva entre los nucleótidos de ADN adyacentes hace que sea más fácil desenrollar un grupo completo de nucleótidos adyacentes que desenrollar el mismo número de nucleótidos esparcidos a lo largo de la cadena de ADN. LaEl tamaño de la unidad cooperativa es el número de bases adyacentes que tienden a desenrollarse como una sola unidad debido a los efectos de la cooperatividad positiva. Este fenómeno se aplica también a otros tipos de moléculas de cadena, como el plegamiento y despliegue de proteínas y el "derretimiento" de las cadenas de fosfolípidos que forman las membranas de las células . La cooperatividad de subunidades se mide en la escala relativa conocida como Constante de Hill.

Ecuación de Hill

Un modelo simple y ampliamente utilizado para las interacciones moleculares es la ecuación de Hill , que proporciona una forma de cuantificar la unión cooperativa al describir la fracción de sitios de unión de ligandos saturados en función de la concentración de ligando.

Coeficiente de colina

El coeficiente de Hill es una medida de ultrasensibilidad (es decir, qué tan empinada es la curva de respuesta).

Desde un punto de vista operativo, el coeficiente de Hill se puede calcular como:

${\displaystyle n_{H}={\frac {\log(81)}{\ce {\log(EC90/EC10)}}}}$.

donde y son los valores de entrada necesarios para producir el 10% y el 90% de la respuesta máxima, respectivamente.${\displaystyle {\ce {EC90}}}$${\displaystyle {\ce {EC10}}}$

Coeficiente de respuesta

La medida de sensibilidad global como el coeficiente de Hill no caracteriza los comportamientos locales de las curvas en forma de s. En cambio, estas características están bien capturadas por la medida del coeficiente de respuesta ^[6] definida como:

${\displaystyle R(x)={\frac {x}{y}}{\frac {dy}{dx}}}$

Vínculo entre el coeficiente de Hill y el coeficiente de respuesta

Altszyler y col. (2017) han demostrado que estas medidas de ultrasensibilidad pueden vincularse mediante la siguiente ecuación: ^[7]

${\displaystyle n_{H}=2{\frac {\int _{\ce {\log(EC10)}}^{\ce {\log(EC90)}}R_{f}(I)d(\log I)}{\ce {\log(EC90)-\log(EC10)}}}=2\langle R_{f}\rangle _{\ce {EC10,EC90}}}$

donde denota el valor medio de la variable x en el rango [a, b].${\displaystyle \langle X\rangle _{a,b}}$

Ultrasensibilidad en la composición de funciones

Considere dos módulos ultrasensibles acoplados, sin tener en cuenta los efectos del secuestro de componentes moleculares entre capas. En este caso, la expresión de la curva dosis-respuesta del sistema, F , resulta de la composición matemática de las funciones , que describen la relación entrada / salida de módulos aislados :${\displaystyle f_{i}}$${\displaystyle i=1,2}$

${\displaystyle F(I_{1})=f_{2}{\big (}f_{1}(I_{1}){\big )}}$

Brown y col. (1997) ^{[8] [7]} han demostrado que la ultrasensibilidad local de las diferentes capas se combina multiplicativamente:

${\displaystyle R(x)=R_{2}(f_{1}(x)).R_{1}(x)}$.

En relación con este resultado, Ferrell et al. (1997) ^[9] mostró, para los módulos de tipo Hill, que la ultrasensibilidad global en cascada global tenía que ser menor o igual al producto de las estimaciones de ultrasensibilidad global de la capa de cada cascada, ^[7]

${\displaystyle n\leq n_{1}.n_{2}}$,

donde y son el coeficiente de Hill de los módulos 1 y 2 respectivamente.${\displaystyle n_{1}}$${\displaystyle n_{2}}$

Altszyler y col. (2017) ^[7] han demostrado que la ultrasensibilidad global de la cascada se puede calcular analíticamente:

${\displaystyle n=2\overbrace {\langle R_{2}\rangle _{X10_{2},X90_{2}}} ^{\nu _{2}}\overbrace {\langle R_{1}\rangle _{X10_{1},X90_{1}}} ^{\nu _{1}}=2\,\nu _{2}\,\nu _{1}}$

donde y delimitó el rango de trabajo de la entrada Hill del sistema compuesto, es decir, los valores de entrada para la capa i de modo que la última capa (correspondiente a en este caso) alcanzara el 10% y el 90% de su nivel de salida máximo. Se siguió este ecuación que del sistema de coeficiente de Hill n podría ser escrito como el producto de dos factores, y , que caracterizan sensibilidades medias locales sobre la región de entrada relevantes para cada capa: , con en este caso.${\displaystyle X10_{i}}$${\displaystyle X90_{i}}$${\displaystyle i=2}$${\displaystyle \nu _{1}}$${\displaystyle \nu _{2}}$${\displaystyle [X10_{i},X90_{i}]}$${\displaystyle i=1,2}$

Para el caso más general de una cascada de N módulos, el coeficiente de Hill se puede expresar como:

${\displaystyle n=\nu _{N}\,\nu _{N-1}...\nu _{1}}$,

Supramultiplicatividad

Varios autores han informado de la existencia de un comportamiento supramultiplicativo en las cascadas de señalización ^{[10] [11]} (es decir, la ultrasensibilidad de la combinación de capas es mayor que el producto de las ultrasensibilidades individuales), pero en muchos casos el origen último de la supramultiplicatividad sigue siendo difícil de alcanzar. Altszyler y col. (2017) ^[7] naturalmente sugirió un escenario general en el que podría tener lugar un comportamiento supramultiplicativo. Esto podría ocurrir cuando, para un módulo dado, el rango de trabajo de entrada de Hill correspondiente se ubicó en una región de entrada con ultrasensibilidades locales más altas que la ultrasensibilidad global de la respectiva curva de dosis-respuesta.

Referencias

1. Srinivasan, Bharat; Forouhar, Farhad; Shukla, Arpit; Sampangi, Chethana; Kulkarni, Sonia; Abashidze, Mariam; Seetharaman, Jayaraman; Lew, Scott; Mao, Lei; Acton, Thomas B .; Xiao, Rong (marzo de 2014). "Regulación alostérica y activación de sustrato en nucleotidasa II citosólica de Legionella pneumophila" . Diario FEBS . 281 (6): 1613–1628. doi : 10.1111 / febs.12727 . PMC  3982195 . PMID  24456211 .
2. Srinivasan, Bharat (18 de marzo de 2021). "Tratamiento explícito de la cinética atípica y de Non-Michaelis-Menten en el descubrimiento temprano de fármacos". ChemMedChem . 16 (6): 899–918. doi : 10.1002 / cmdc.202000791 .
3. Whitford D (2005). Proteínas: estructura y función . John Wiley e hijos. págs. 66–74.
4. Abeliovich H (julio de 2005). "Un principio de extremo empírico para el coeficiente de colina en interacciones ligando-proteína que muestran cooperatividad negativa" . Revista biofísica . 89 (1): 76–9. Código Bibliográfico : 2005BpJ .... 89 ... 76A . doi : 10.1529 / biophysj.105.060194 . PMC 1366580 . PMID 15834004 .  
5. Hussain R, Kumari I, Sharma S, Ahmed M, Khan TA, Akhter Y (diciembre de 2017). "Diversidad catalítica y alosterio homotrópico de dos proteínas de tipo monooxigenasa del citocromo P450 de Trichoderma brevicompactum". Revista de Química Inorgánica Biológica . 22 (8): 1197–1209. doi : 10.1007 / s00775-017-1496-6 . PMID 29018974 . S2CID 25685603 .  
6. Kholodenko BN, Hoek JB, Westerhoff HV, Brown GC (septiembre de 1997). "Cuantificación de la transferencia de información a través de vías de transducción de señales celulares" . Cartas FEBS . 414 (2): 430–4. doi : 10.1016 / S0014-5793 (97) 01018-1 . PMID 9315734 . S2CID 19466336 .  
7. Altszyler E, Ventura AC, Colman-Lerner A, Chernomoretz A (29 de junio de 2017). "Ultrasensibilidad en cascadas de señalización revisadas: vinculación de estimaciones de ultrasensibilidad local y global" . PLOS ONE . 12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Código bibliográfico : 2017PLoSO..1280083A . doi : 10.1371 / journal.pone.0180083 . PMC 5491127 . PMID 28662096 .   Este artículo contiene citas de esta fuente, que está disponible bajo la licencia Creative Commons Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) .
8. Brown GC, Hoek JB, Kholodenko BN (agosto de 1997). "¿Por qué las cascadas de proteína quinasa tienen más de un nivel?". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 22 (8): 288. doi : 10.1016 / s0968-0004 (97) 82216-5 . PMID 9270298 . 
9. Ferrell JE (agosto de 1997). "Cómo las respuestas se vuelven más parecidas a un interruptor a medida que avanza por una cascada de proteína quinasa". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 22 (8): 288–9. doi : 10.1016 / s0968-0004 (97) 82217-7 . PMID 9270299 . 
10. Altszyler E, Ventura A, Colman-Lerner A, Chernomoretz A (octubre de 2014). "Impacto de las limitaciones de aguas arriba y aguas abajo en la ultrasensibilidad de un módulo de señalización" . Biología física . 11 (6): 066003. Código Bibliográfico : 2014PhBio..11f6003A . doi : 10.1088 / 1478-3975 / 11/6/066003 . PMC 4233326 . PMID 25313165 .  
11. Rácz E, Slepchenko BM (julio de 2008). "Sobre la amplificación de la sensibilidad en cascadas de señalización intracelular" . Biología física . 5 (3): 036004. Bibcode : 2008PhBio ... 5c6004R . doi : 10.1088 / 1478-3975 / 5/3/036004 . PMC 2675913 . PMID 18663279 .